Дозировка
Препарат Эдарби® Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи. Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби® Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби® Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут. Препарат Эдарби® Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу. В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби® Кло. Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби® Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата. Нет клинического опыта применения препарата Эдарби® Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения. По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов. У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби® Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов. У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби® Кло по причине отсутствия клинического опыта применения. У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби® Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с нанесенными серыми чернилами надписями "A/С" и "40/25" на одной стороне.
Состав
1 таб.
азилсартана медоксомил калия 42.68 мг,
что соответствует содержанию азилсартана медоксомила 40 мг
хлорталидон 25 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 198.73 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 54 мг, фумаровая кислота - 2 мг, натрия гидроксид - 0.69 мг, гипролоза - 10.8 мг, кросповидон - 22.5 мг, магния стеарат - 3.6 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза 2910 - 7.8 мг, тальк - 1.2 мг, титана диоксид - 0.94 мг, краситель железа оксид красный - 0.06 мг, макрогол 8000 - 0.18 мг, чернила серые F1 очищенные для маркировки следовые количества*.
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.
Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.
Азилсартана медоксомил является пролекарством. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецепторы AT2 также находится во многих тканях, но они не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецепторам AT1 в 10 000 раз выше, чем к рецепторам AT2.
Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.
Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT1.
Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь разовой дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.
Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.
Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии. В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.
В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).
Фармакокинетика
Азилсартана медоксомил
Всасывание
Фармакокинетические параметры (Тmах, Cmax, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него. После приема препарата внутрь Cmax азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.
Распределение
Vd азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.
Выведение
Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.
Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.ана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Хлорталидон
Всасывание
После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. Cmax хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.
Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако Cmax на 47 % выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби® Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.
Распределение
В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.
Метаболизм и выведение
Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.
Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т1/2 хлорталидона составляет 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.
При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.
Побочные действия
Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, постуральное головокружение; нечасто - синкопе, парестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечасто - рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.
Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия; нечасто - гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обострение течения подагры.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации креатинина; часто - повышение концентрации мочевины; нечасто - повышение концентрации глюкозы.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.
Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки.
Азилсартана медоксомил (монотерапия)
Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - чрезмерное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности КФК; нечасто - повышение концентрации креатинина, гиперурикемия.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.
Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, периферические отеки.
Хлорталидон (монотерапия)
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны нервной системы: редко - головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД; редко - артимия.
Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический отек легких.
Со стороны пищеварительной системы: часто - потеря аппетита, желудочно-кишечные расстройства; редко - запор, боли в животе, внутрипеченочный холестаз или желтуха; очень редко - панкреатит.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - аллергический интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - фотосенсибилизация, кожный васкулит.: очень часто - гиперлипидемия, гипокалиемия; часто - гипомагниемия; редко - гиперкальциемия, глюкозурия, декомпенсация имеющегося сахарного диабета; очень редко - гипохлоремический алкалоз.
Аллергические реакции: часто - крапивница.
Прочие: часто - снижение потенции.
Описание отдельных побочных реакций
При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций - чрезмерное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.
Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби® Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.
При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения гипокалиемии снижается.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса
У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби® Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Хлорталидон может вызывать азотемию.
В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови (АМК) рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.
Двойная блокада РААС
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби® Кло.
Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Трансплантация почки
Данные о применении препарата Эдарби® Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.
Нарушение функции печени
Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется. По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби® Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.
Гипокалиемия
При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.
Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
При назначении препарата Эдарби® Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.
Передозировка
Азилсартана медоксомил (монотерапия)
Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.
Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение.
Лечение: при чрезмерном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.
Хлорталидон (монотерапия)
Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.
Лечение: специфического антидота нет. При чрезмерном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия) и симптоматической терапии.
Показания
— эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания
— рефрактерная гипокалиемия;
— анурия;
— одновременный прием алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2);
— тяжелые формы сахарного диабета;
— нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствует опыт применения; установлены);
HA);
— нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
— нарушение функции печени легкой и средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
— ишемическая кардиомиопатия;
— ишемические цереброваскулярные заболевания;
— состояние после трансплантации почки;
— состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
— первичный гиперальдостеронизм;
— гиперурикемия, подагра;
— бронхиальная астма;
— системная красная волчанка;
— стеноз аортального и митрального клапана;
— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
— возраст старше 75 лет;
— гипокалиемия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Опыт применения препарата Эдарби® Кло у беременных женщин отсутствует. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.
У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартана медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.
Сразу после подтверждения беременности следует прекратить применение препарата Эдарби® Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения при беременности.
Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов выделяться с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются с молоком лактирующих крыс.
Хлорталидон выделяется с грудным молоком.
При необходимости применения препарата Эдарби® Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности
Лекарственное взаимодействие
Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби® Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.
У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II и НПВП может привести к нарушению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.
Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.
Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.
Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.
Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействие, основанное на ингибировании ферментов, является маловероятным.
Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона
Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.
Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.
Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.
Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном, амфотерицином, бета2-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.
Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.
Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.
Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.
Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.
(6774)
Дозування
Препарат Эдарби® Кло приймають внутрішньо 1 раз/добу незалежно від часу прийому їжі. Рекомендована початкова доза препарату Эдарби® Кло становить 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталідону 1 раз/добу. При необхідності додаткового зниження артеріального тиску дозу препарату Эдарби® Кло можна збільшити до максимальної-40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталідону 1 раз/добу. Препарат Эдарби® Кло слід приймати щоденно, без перерви. У разі припинення лікування пацієнт повинен повідомити про це лікаря. У разі пропуску приема чергової дози пацієнту слід прийняти наступну дозу в звичайний час. Не слід приймати подвійну дозу препарату Эдарби® Кло. Синдром відміни при раптовому припиненні прийому азилсартана медоксомила після тривалої терапії (протягом 6 міс) не спостерігалося. Тим не менш, скасування препарату Эдарби® Кло після тривалого лікування слід проводити, по можливості, поступово. У пацієнтів літнього віку не потрібна корекція початкової дози препарату. Немає клінічного досвіду застосування препарату Эдарби® Кло у пацієнтів з артериальной гіпертензією з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв), тому застосовувати препарат у цієї категорії пацієнтів не рекомендується. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (КК більше 30 мл/хв) не потрібна корекція режиму дозування. Не рекомендується застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, оскільки відсутній клінічний досвід застосування. Внаслідок обмеженого досвіду застосування слід з обережністю застосовувати Эдарби® Кло у пацієнтів з на��ушениями функції печінки легкого і середнього ступеня (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки навіть невеликі порушення водно-електролітного балансу при прийомі діуретиків можуть спровокувати печінкову кому. Рекомендується активно контролювати стан таких пацієнтів. У пацієнтів зі зниженим ОЦК перед початком застосування препарату Эдарби® Кло необхідно заповнити втрати рідини та електролітів. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (IV функціональний клас за класифікацією NYHA) слід з обережністю застосовувати Эдарби® Кло через відсутність клінічного досвіду застосування. У пацієнтів негроїдної раси корекція дози не потрібна, оскільки антигіпертензивну дію препарату Эдарби® Кло у даної категорії пацієнтів схоже з його дією у пацієнтів інших рас.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою сірувато-рожевого кольору, круглі, двоопуклі, з нанесеними сірими чорнилами написами "A/С" та "40/25" на одній стороні.Склад
1 таб.
азилсартана медоксомил калію 42.68 мг,
що відповідає змісту азилсартана медоксомила 40 мг
хлорталідон 25 мг
Допоміжні речовини: манітол - 198.73 мг, целюлоза мікрокристалічна - 54 мг, фумарова кислота - 2 мг, натрію гідроксид - 0.69 мг, гипролоза - 10.8 мг, кросповідон - 22.5 мг, магнію стеарат - 3.6 мг.
Склад оболонки: гіпромелоза 2910 - 7.8 мг, тальк - 1.2 мг, титану діоксид - 0.94 мг, барвник заліза оксид червоний - 0.06 мг, макрогол 8000 - 0.18 мг, чорнило сірі F1 очищені для маркування слідові кількості*.Фармакологічна дія
Комбинировамісячний препарат, до складу якого входять антагоніст рецепторів ангіотензину II (азилсартана медоксомил) і тиазидоподобный діуретик (хлорталідон). Одночасне застосування двох діючих речовин призводить до більш вираженого зниження АТ порівняно з прийомом кожного з них в монотерапії. При прийомі препарату 1 раз/добу досягається ефективне зниження артеріального тиску протягом 24 год.
Азилсартана медоксомил - специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину II типу 1 (АТ1). Ангіотензин II, що утворюється з ангіотензину I в реакції, катализируемой ангиоте��зинпревращающим ферментом (АПФ, кініназа II). Ангіотензин II є основним судинозвужувальну фактором РААС, його дія включає в себе звуження судин, стимуляцію синтезу і секреції альдостерону, збільшення ЧСС і реабсорбцію натрію нирками.
Азилсартана медоксомил є проліками. Швидко перетворюється в активну молекулу азилсартана, яка вибірково перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II шляхом блокування його зв'язування з рецепторами АТ1 в різних тканинах, наприклад, у гладких м'язах судин і надпочечни��ах. Тому його дія не пов'язана зі шляхом біосинтезу ангіотензину II. Рецептори AT2 також знаходиться у багатьох тканинах, але вони не бере участь у регуляції діяльності серцево-судинної системи. Афінність азилсартана до рецепторів AT1 в 10 000 разів вище, ніж до рецепторів AT2.
Пригнічення активності РААС допомогою інгібіторів АПФ), пригнічує утворення ангіотензину II з ангіотензину I, широко застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії. Інгібітори АПФ пригнічує розпад брадикініну, який каталізується АПФ. Оскільки азилсартан не пригнічує АПФ (кініназу II), він не повинен впливати на активність брадикініну. Азилсартан не зв'язується з іншими рецепторами або іонними каналами, що відіграють важливу роль у регуляції серцево-судинної системи, і не блокує їх.
Азилсартан дозозалежно пригнічує судинозвужувальні ефекти інфузії ангіотензину II. Одноразовий прийом азилсартана в дозі, еквівалентній 32 мг азилсартана медоксомила, придушував максимальне судинозвужувальну дію ангіотензину II приблизно на 90% в момент найбільшої концентрації, і приблизно на 60% через 24 год після прийому. У здорових добровольців концентрації ангіотензину I і ангіотензину II і активність реніну в плазмі крові зростали, а концентрація альдостерону знижувалася після одноразового прийому всередину і після повторних доз азилсартана медоксомила; клінічно значущого впливу на вміст калію або натрію в сироватці крові не виявлено. В цілому фармакодинамічні властивості азилсартана медоксомила узгоджуються з блокуванням рецепторів AT1.
Антигіпертензивний ефект азилсартана медоксомила розвивається протягом перших 2 недель застосування з досягненням максимального терапевтичного ефекту через 4 тижні. Зниження АТ після прийому внутрішньо разової дози зазвичай досягається протягом декількох годин і зберігається протягом 24 год.
Хлорталідон - тиазидоподобный діуретик, пригнічує активну реабсорбцію іонів натрію в ниркових канальцях (початкова частина дистального звитого канальця нефрона), збільшуючи виведення іонів натрію і хлору і посилюючи діурез. Крім того, хлорталідон збільшує виведення іонів калію, магнію, бікарбонату, затримує іони кальцію і сечову кислоту. Антигіпертензивна дія хлорталідону пов'язано з виведенням рідини і натрію з організму. Діуретичний ефект розвивається через 2-3 год після прийому хлорталідону внутрішньо і зберігається протягом 2-3 діб.
Антигіпертензивний ефект хлорталідону розвивається поступово з досягненням максимального терапевтичного ефекту через 2-4 тижні після початку терапії. У проведених клінічних дослідженнях комбінація азилсартана медоксомил/хлорталідон була ефективнішою, ніж поєднання азилсартана медоксомила з гидрохлоротиазидом або комбінація олмесартана медоксомил/гідрохлоротіазид, незважаючи на те, що більш високій частці учасників дослідження в групі порівняння було потрібне збільшення дози внаслідок недостатнього контролю АТ.
В ході подвійного сліпого дослідження з плановим підвищенням дози тривалістю 12 тижнів комбінація азилсартана медоксомил/хлорталідон в дозі 40 мг/25 мг статистично значимо перевершувала комбінацію олмесартана медоксомил/гідрохлоротіазид 40 мг/25 мг у зниженні систолічного артеріального тиску при помірній і важкій стьопі��і артеріальної гіпертензії. Подібні результати були отримані у всіх підгрупах пацієнтів, незалежно від віку, статі або расової приналежності. Комбінація азилсартана медоксомил/хлорталідон знижувала ПЕКЛО ефективніше, ніж комбінація олмесартана медоксомил/гідрохлоротіазид в кожен час 24-годинного інтервалу між дозами препаратів, згідно з даними ДМАТ (добове моніторування АТ).Фармакокінетика
Азилсартана медоксомил
Всмоктування
Фармакокінетичні параметри (Тмах, Cmax, значення AUC) азилсартана подібні як при його ��овместном прийомі з хлорталидоном, так і без нього. Після прийому препарату всередину Cmax азилсартана в плазмі крові, в середньому, досягається протягом 3 ч.
Розподіл
Vd азилсартана становить близько 16 л. Азилсартан зв'язується з білками плазми крові (більше 99%), переважно з альбумінами.
Метаболізм
Азилсартан метаболізується до двох первинних метаболітів переважно в печінці. Основний метаболіт у плазмі крові формується О-деалкилированием і позначається як метаболіт М-II, другорядний образ метаболітуется декарбоксилированием і позначається як метаболіт М-I. Значення AUC для цих метаболітів у людини становить відповідно 50% і менше 1% у порівнянні з азилсартаном. Основним ферментом, який забезпечує метаболізм азилсартана, є ізофермент CYP2C9.
Виведення
Азилсартан і його метаболіти виводяться з організму через кишечник, так і нирками. Т1/2 азилсартана становить близько 12 год. Дослідження показали, що після прийому всередину азилсартана медоксомила близько 55% (переважно у вигляді метаболіту М-І) виявляється в кале і близько 42% (15% - у вигляді азилсартана, 19% - у вигляді метаболіту М-ІІ) - у сечі.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої, середньої і важкої ступені AUC була збільшена на 30%, 25% і 95% відповідно. Збільшення (на 5%) AUC у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, не спостерігалося. Клінічні дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем або термінальною стадією ниркової недостатності відсутні. Азилсартан не виводиться з системного ��ровотока допомогою гемодіалізу.
Застосування азилсартана медоксомила більше 5 днів у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (менше 5 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або середньої (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня веде до невеликого збільшення AUC (в 1.3-1.6 рази, відповідно). Фармакокінетика азилсартана у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалася.
Фармакокінетика азилсартана у молодих (18-45 років) та літніх (65-85 років) пацієнтів значно не відрізняється.ана у гожчин і жінок суттєво не відрізняється. Корекції дози залежно від статі не потрібна.
Фармакокінетика азилсартана залежно від расової приналежності пацієнтів значно не відрізняється. Корекції дози залежно від расової приналежності не потрібно.
Хлорталідон
Всмоктування
Після прийому препарату всередину хлорталідон всмоктується з ШКТ на 60%. Cmax хлорталідону в плазмі крові в середньому досягається протягом 12 год.
Значення AUC хлорталідону подібно як при його сумісному прийомі з азилсартана мо��оксомилом, так і без нього. Однак Cmax на 47 % вище при його сумісному прийомі з азилсартана медоксомилом у складі препарату Эдарби® Кло. Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на біодоступність препарату.
Розподіл
В цільній крові хлорталідон пов'язаний, головним чином, з карбоангідразою еритроцитів. У плазмі крові приблизно 75% хлорталідону пов'язано з білками плазми крові, причому 58% - з альбуміном.
Метаболізм і виведення
Хлорталідон в основному виводиться у незміненому вигляді. Даних про порівняльні докількості хлорталідону, виводиться в незміненому вигляді та у вигляді метаболітів, немає.
Хлорталідон в основному виводиться нирками у незміненому вигляді. Т1/2 хлорталідону становить 40-50 год. Будучи тиазидоподобным діуретиком, хлорталідон виводиться з грудним молоком.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів літнього віку хлорталідон виводиться повільніше, ніж у молодих, що, імовірно, пов'язано з віковими змінами функції нирок та призводить до збільшення Т1/2. Зниження елімінації не є клінічно значущим.
При нирковій недостатності можлива кумуляція хлорталідону.Побічні дії
Частота побічних реакцій визначалася у відповідності з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі повідомлення; неуточненої частоти (частота не може бути підрахована за наявними даними).
З боку системи кровотворення: рідко - анемія.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, постуральне запаморочення; нечасто - з��нкопе, парестезія.
З боку серцево-судинної системи: часто - надмірне зниження АТ.
З боку травної системи: часто - діарея, нудота; нечасто - блювання.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - висипання, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язові спазми.
З боку обміну речовин: часто - гіперурикемія; рідко - гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, загострення перебігу подагри.
З боку лабораторних та інструментальних досліджень: дуже часто - підвищення концентрації креатиніну; часто - підвищення концентрації сечовини; нечасто - підвищення концентрації глюкози.
Алергічні реакції: рідко - ангіоневротичний набряк.
Інші: часто - підвищена втомлюваність, периферичні набряки.
Азилсартана медоксомил (монотерапія)
З боку нервової системи: часто - запаморочення; нечасто - головний біль.
З боку серцево-судинної системи: нечасто - надмірне зниження АТ.
З боку травної системи: часто - діарея; нечасто - нудота.
З боку доочіку та підшкірних тканин: нечасто - висипання, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язові спазми.
З боку лабораторних та інструментальних досліджень: часто - підвищення активності КФК; нечасто - підвищення концентрації креатиніну, гіперурикемія.
Алергічні реакції: рідко - ангіоневротичний набряк.
Інші: нечасто - підвищена втомлюваність, периферичні набряки.
Хлорталідон (монотерапія)
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, эозинофи��ія.
З боку нервової системи: рідко - головний біль.
З боку серцево-судинної системи: часто - надмірне зниження АТ; рідко - артимия.
З боку дихальної системи: рідко - алергічний набряк легенів.
З боку травної системи: часто - втрата апетиту, шлунково-кишкові розлади; рідко - запор, болі в животі, внутрішньопечінковий холестаз або жовтяниця; дуже рідко - панкреатит.
З боку сечовидільної системи: рідко - алергічний інтерстиціальний нефрит.
З боку шкіри і п��дкожных тканин: рідко - фотосенсибілізація, шкірний васкуліт.: дуже часто - гіперліпідемія, гіпокаліємія; часто - гіпомагніємія; рідко - гіперкальціємія, глюкозурія, декомпенсація існуючого цукрового діабету; дуже рідко - гіпохлоремічний алкалоз.
Алергічні реакції: часто - кропив'янка.
Інші: часто - зниження потенції.
Опис окремих побічних реакцій
При одночасному застосуванні азилсартана медоксомила з хлорталидоном частота побічних реакцій - надмірне зниження ПЕКЛО і підвищення концентрації креатиніну - збільшується по частоті зустрічальності: з "нечасто" до "часто". Це пов'язано з більш ефективним зниженням АТ порівняно з монотерапією азилсартана медоксомилом. Більшість цих ефектів були короткочасними або не прогресуючими, поки пацієнти продовжували терапію. Після відміни препарату більшість випадків збільшення концентрації креатиніну, не що проходили під час лікування, були оборотними.
Підвищення концентрації сечової кислоти при застосуванні препарату Эдарби® ��ло обумовлена вхідними в його склад хлорталидоном і залежить від дози діуретика. Повідомлення про розвиток подагри були нечастими навіть при тривалій терапії.
При одночасному застосуванні азилсартана медоксомила з хлорталидоном частота виникнення гіпокаліємії знижується.
Якщо будь-які із зазначених в інструкції побічних ефектів посилюються або з'являються будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, пацієнту слід повідомити про це лікаря.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Артериальная гіпотензія на фоні порушення водно-електролітного балансу
У пацієнтів зі зниженим ОЦК та/або з гіпонатріємією (внаслідок блювання, діареї, застосування діуретиків у великих дозах або дотримання дієти з обмеженням прийому повареної солі) може розвиватися клінічно значуща артеріальна гіпотензія після початку терапії препаратом Эдарби® Кло. Гіповолемію та водно-електролітний баланс слід відкоригувати перед початком лікування. Минуща артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до подальшого леченію, яка може бути продовжено після стабілізації артеріального тиску.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок (КК більше 30 мл/хв) препарат слід застосовувати з обережністю. Рекомендується регулярно контролювати вміст калію і концентрацію креатиніну в сироватці крові. Таким пацієнтам потрібен ретельний підбір дози з постійним наглядом і контролем АТ. Підвищення концентрації креатиніну частіше відзначається у пацієнтів з помірним і тяжким порушенням функції нирок.
Хлорталідон може викликати азот��мію.
У разі прогресуючого погіршення функції нирок (підвищення азоту сечовини крові (АМК) рекомендується тимчасове припинення терапії діуретиками або їх повне скасування.
Подвійна блокада РААС
Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок залежать у великій мірі від активності РААС (наприклад, у пацієнтів з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (IV функціональний клас за класифікацією NYHA), нирковою недостатністю тяжкого ступеня або стенозом ниркових артерій), лікування лікарськими засобами, ��ействующими на РААС, такими як інгібітори АПФ і АРА II, пов'язане з можливістю розвитку гострої гіпотензії, азотемії, олігурії або, в рідких випадках, гострої ниркової недостатності. Можливість розвитку перелічених ефектів не може бути виключена при застосуванні препарату Эдарби® Кло.
Різке зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіоміопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.
Трансплантація нирки
Дані про застосування ��репарата Эдарби® Кло у пацієнтів, що недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутні.
Порушення функції печінки
Дані про клінічний досвід застосування препарату Эдарби® Кло у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня відсутні, тому застосування препарату у даної категорії пацієнтів не рекомендується. Внаслідок обмеженого досвіду застосування слід з обережністю застосовувати Эдарби® Кло у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки такневеликі порушення водно-електролітного балансу при прийомі діуретиків можуть спровокувати печінкову кому. Рекомендується активно контролювати стан таких пацієнтів.
Первинний гіперальдостеронізм
Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай резистентні до терапії антигіпертензивними препаратами, що впливають на РААС. У зв'язку з цим препарат Эдарби® Кло не рекомендується призначати таким пацієнтам.
Гіпокаліємія
При терапії хлорталидоном можливий розвиток гіпокаліємії. Необхідно регулярно ��онтролировать вміст калію в сироватці крові. У пацієнтів, які приймають серцеві глікозиди, гіпокаліємія може привертати до аритмії.
Стеноз аортального або мітрального клапана, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія
При призначенні препарату Эдарби® Кло пацієнтам з аортальним або мітральним стенозом або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією необхідно дотримуватися обережності.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Необхідно дотримуватися осторожность при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами, що потребують підвищеної уваги та швидкості реакції, т. к. при застосуванні препарату існує ризик розвитку запаморочення і підвищеної стомлюваності.
Передозування
Азилсартана медоксомил (монотерапія)
Досвід застосування азилсартана медоксомила у дорослих у дозах до 320 мг/добу протягом 7 днів показує, що препарат добре переноситься.
Симптоми: надмірне зниження АТ, запаморочення.
Лікування: при надмірному зниженні АД слід перевести пацієнта в горизонтальне положення з низьким узголів'ям; рекомендується проведення заходів щодо збільшення ОЦК і симптоматичної терапії. Азилсартан не виводиться з системного кровообігу шляхом діалізу.
Хлорталідон (монотерапія)
Симптоми: нудота, слабкість, запаморочення, порушення водно-електролітного балансу.
Лікування: специфічного антидоту немає. При надмірному зниженні артеріального тиску слід промити шлунок; рекомендується проведення заходів з нормалізації водно-електролітного балансу (інфузионная терапія) та симптоматичної терапії.Свідчення
— есенціальна гіпертензія (пацієнтам, яким показана комбінована терапія).Протипоказання
— рефрактерна гіпокаліємія;
— анурія;
— одночасний прийом алискирена і алискиренсодержащих препаратів у пацієнтів з цукровим діабетом або помірним або тяжким порушенням функції нирок (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2);
— тяжкі форми цукрового діабету;
— порушення функції печінки тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), т. к. відсутні сторонні дет досвід застосування; встановлені);
HA);
— порушення функції нирок (КК більше 30 мл/хв);
— порушення функції печінки легкого і середнього ступеня (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— двосторонній стеноз ниркових артерій, стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки;
— ішемічна кардіоміопатія;
— ішемічні цереброваскулярні захворювання;
— стан після трансплантації нирки;
— стани, що супроводжуються зниженням ОЦК (у т. ч. блювання, діарея, застосування діуретиків у високих дозах), а також у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі;
— первинний гіперальдостеронізм;
— гіперурикемія, подагра;
— бронхіальна астма;
— системний червоний вовчак;
— стеноз аортального і мітрального клапана;
— гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія (ГОКМП);
— вік старше 75 років;
— гіпокаліємія.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Досвід застосування препарату Эдарби® Кло у вагітних жінок відсутній. Застосування препарату прі вагітності і в період грудного вигодовування не рекомендується.
У новонароджених, матері яких отримували терапію азилсартана медоксомилом, може розвинутися артеріальна гіпотензія, у зв'язку з чим новонароджені повинні перебувати під ретельним медичним наглядом.
Хлорталідон проникає через плацентарний бар'єр у пуповинну кров і може викликати жовтяницю плоду або новонародженого, тромбоцитопенію і також інші небажані реакції, зазначені у дорослих.
Одразу після підтвердження вагітності слід пр��кратить застосування препарату Эдарби® Кло і, якщо це необхідно, перейти на застосування препаратів з доведеною безпекою застосування при вагітності.
Відсутні відомості щодо людини про здібності азилсартана і/або його метаболітів виділятися з грудним молоком. В експериментальних дослідженнях на тваринах виявлено, що азилсартан і його метаболіт M-II виділяються з молоком лактуючих щурів.
Хлорталідон виводиться з грудним молоком.
При необхідності застосування препарату Эдарби® Кло в період лактації ��слід припинити грудне вигодовування або припинити прийом препарату. Переважно застосування препаратів з доведеним профілем безпекиЛікарська взаємодія
Було відзначене оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і прояв токсичності під час одночасного застосування препаратів літію та діуретиків і препаратів літію з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II). Тому одночасне застосування препарату Эдарби® Кло в комбінації з препаратами літію не рекомендується. При необхідний��сті застосування відповідної комбінованої терапії рекомендується регулярний контроль концентрації літію в сироватці крові.
У пацієнтів літнього віку та у пацієнтів зі зниженим ОЦК (в т. ч. які отримують діуретики) або з порушеннями функції нирок одночасне застосування АРА II та НПЗП може призвести до порушення функції нирок аж до розвитку гострої ниркової недостатності. Тому на початку лікування пацієнтам рекомендується регулярний прийом достатньої кількості рідини та контроль функції нирок. При одночасному прийомінді АРА II та НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу) і неселективних НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту.
Подвійна блокада РААС антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або алискиреном пов'язана з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією.
Одночасне застосування серцевих глікозидів та діуретика може посилювати наслідки гіпокаліємії, такі як порушення серцевого ритму.
Додаткова інформація по взаємодії азилсартана медоксомила
Не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні азилсартана медоксомила або азилсартана з амлодипіном, антацидними препаратами (алюмінію та магнію гідроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глібенкламідом, кетоконазолом, метформіном і варфарином.
Азилсартана медоксомил перетворюється в фармакологічно активний метаболіт азилсартан під час абсорбції з ШКТ під дією ферменту карбоксиметиленбутенолидазы в кишці і печінки. Дослідження in vitro показали, що взаємодія, засноване на інгібування ферментів, є малоймовірним.
Додаткова інформація по взаємодії хлорталідону
Хлорталідон посилює дію курареподібних міорелаксантів та антигіпертензивних засобів (в т. ч. гуанетидину, метилдопи, бета-адреноблокаторів, вазодилатирующих засобів, блокаторів повільних кальцієвих каналів), інгібіторів МАО.
Одночасне застосування хлорталидоз алопуринолом може призвести до збільшення частоти розвитку реакцій гіперчутливості на алопуринол.
Хлорталідон може збільшувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.
Антихолінергічні препарати (наприклад, атропін, бипериден) можуть збільшувати біодоступність хлорталідону, знижуючи моторику ШКТ і евакуацію вмісту шлунка.
Гипокалиемическое дію хлорталідону посилюється при одночасному застосуванні з кортикостероїдами, адренокортикотропного гормону, амфотерицином, бета2-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пацієнтам під час комбінованої терапії слід контролювати вміст калію в сироватці крові.
Може знадобитися корекція (зниження або збільшення) дози гіпоглікемічних засобів для прийому всередину і інсуліну.
Фармакологічні ефекти солей кальцію і вітаміну D можуть збільшуватися до клінічно значущого рівня при одночасному застосуванні з хлорталидоном.
Одночасне застосування з циклоспорином може збільшувати ризик розвитку гіперурикемії і таких ускладнений��ї як подагра.
Колестирамін порушує всмоктування хлорталідону. Можливе зниження фармакологічного ефекту хлорталідону.
Одночасне застосування хлорталідону з метотрексатом і циклофосфамідом може призвести до потенціювання фармакологічного ефекту протипухлинних препаратів.
