Дозировка
Монотерапия или комбинированная терапия Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз в день, внутрь. В случае, если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг 1 раз в день). Максимальная суточная доза составляет 25 мг. Препарат Джардинс может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня. Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день. Особые группы пациентов При почечной недостаточности с СКФ от 45 до 90 мл/мин/1,73 м2 коррекции дозы не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 применять препарат не рекомендуется в связи с неэффективностью. Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании на одной стороне и "S25" - на другой стороне.
Состав
1 таб.
эмпаглифлозин 25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 113 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 6 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1 мг, магния стеарат - 1 мг.
Состав пленочной оболочкой: опадрай желтый (02B38190) - 6 мг (гипромеллоза 2910 - 3 мг, титана диоксид (E171) - 1.485 мг, тальк - 1.2 мг, макрогол 400 - 0.3 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.015 мг).
Фармакологическое действие
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.
Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.
В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.
Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.
Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-? (модель для оценки гомеостаза-В) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.
Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина. сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.
В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом; комбинированной терапии с пиоглитазоном +/- метформин; в виде комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/- другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат; в виде комбинированной терапии с инсулином было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbA1c и уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак.
Фармакокинетика
Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.
Всасывание
Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Cmax) достигалась через 1.5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.
После приема эмпаглифлозина средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль ?час/л, а величина Cmax - 687 нмоль/л.
Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Распределение
Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] связывание с белками плазмы составляло 86%.
Метаболизм
Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение
Период полувыведения составлял, примерно, 12.4 часа. В случае применения эмпаглифлозина один раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика у особых популяций пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (30 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Cmax, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.
Побочные действия
Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRAтерминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1 000 до <1/100), редкие (от ?1/10000 до <1/1000) или очень редкие (< 1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии.
Легкая гипогликемия (глюкоза крови 3,0 - 3,8 ммоль/л (54-70 мг/дл))
Частота развития легкой гипогликемии была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин). В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины частота развития гипогликемии была выше (10 мг: 10,3%; 25 мг: 7,4 %), чем при назначении плацебо в той же комбинации (5,3%).
Тяжелая гипогликемия (глюкоза крови ниже 3 ммоль/л (54 мг/дл))
Частота развития тяжелой гипогликемии была сходной у пациентов принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины частота развития гипогликемии была выше (10 мг: 5,8 %; 25 мг: 4,1 %) чем при назначении плацебо в той же комбинации (3,1%).
Учащенное .мочеиспускание
Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,4%, в дозе 25 мг: 3,2%), чем в случае применения плацебо (1%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7,6%) , но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (9,3%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.
Генитальные инфекции
Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз. вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,1%, в дозе 25 мг: 3.7%), чем при применении плацебо (0,9%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.
Гиповолемия
Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,5%. в дозе 25 мг: 0.3%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,4%).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Препарат Джардинс не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.
В максимальной суточной дозе препарата Джардинс содержится 113 мг лактозы, поэтому препарат не следует применять пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.
При совместном применении препарата Джардинс с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/ инсулина из-за риска развития гипогликемии.
Не изучавшиеся комбинации гипогликемических препаратов
Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1).
Мониторирование функции почек
Эффективность препарата Джардинс зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед его назначением и периодически во время лечения (как минимум, один раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 45 мл/мин), прием препарата не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызывавшиеся гиповолемией. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам старше 85 лет не рекомендуется.
Применение у пациентов с риском развития гиповолемии
Согласно механизму действия прием препарата Джардинс может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.
В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, артериальное давление, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сходной частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.
Лабораторный анализ мочи
Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат Джардинс, определяется глюкоза в моче.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата Джардинс (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.
Передозировка
Симптомы
Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у здоровых добровольцев и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.
Показания
Сахарный диабет 2 типа:
— в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым считается нецелесообразным в виду непереносимости;
— в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
— сахарный диабет 1 типа;
— диабетический кетоацидоз;
— редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция);
— почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/ мин на 1,73 м2 (в связи с неэффективностью);
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст старше 85 лет;
— применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
— детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
— пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
— при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
— возраст старше 75 лет;
— применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
— инфекции мочеполовой системы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.
Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными.
Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях invitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для гликопротеина Р (P-gp). маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином. глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53%, соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.
Диуретики
Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевх» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию
Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.
(791)
Дозування
Монотерапія або комбінована терапія Рекомендована початкова доза становить 10 мг (1 таблетка дозуванням 10 мг) 1 раз на день, всередину. У разі, якщо добова доза 10 мг не забезпечує адекватного глікемічного контролю, доза може бути збільшена до 25 мг (1 таблетка дозуванням 25 мг 1 раз на день). Максимальна добова доза становить 25 мг. Препарат Джардинс може прийматися незалежно від прийому їжі в будь-який час дня. Дії при пропуску прийому однієї або декількох доз лікарського препарату При пропуску дози, пацієнтів й індустріаль��ту слід прийняти препарат, як тільки вона про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу в один день. Особливі групи пацієнтів При нирковій недостатності з СКФ від 45 до 90 мл/хв/1,73 м2 корекції дози не потрібно. Пацієнтам з нирковою недостатністю з СКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2 застосовувати препарат не рекомендується у зв'язку з неефективністю. Пацієнтам з порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, овальні, двоопуклі, зі скошенны��і краями, з гравіюванням символу компанії на одній стороні і "S25" - на іншій стороні.Склад
1 таб.
эмпаглифлозин 25 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 113 мг, целюлоза мікрокристалічна - 50 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) - 6 мг, кроскармелоза натрію - 4 мг, кремнію діоксид колоїдний - 1 мг, магнію стеарат - 1 мг.
Склад плівковою оболонкою: опадрай жовтий (02B38190) - 6 мг (гіпромелоза 2910 - 3 мг, титану діоксид (E171) - 1.485 мг, тальк - 1.2 мг, макрогол 400 - 0.3 мг, барвник заліза оксид жовтий (E172) - 0.015 мг).Фармакологічна дія
Эмпаглифлозин є оборотним, високоактивним, селективним і конкурентним інгібітором натрийзависимого переносника глюкози 2 типу з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту (IC50), що дорівнює 1,3 нмоль. Селективність эмпаглифлозина у 5000 разів перевищує селективність натрийзависимого переносника глюкози 1 типу, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику.
Крім того, було встановлено, що эмпаглифлозин володіє високою селективністю відносно інших перен��счиков глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах.
Натрийзависимый переносник глюкози 2 типу є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кров.
Эмпаглифлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози в нирках. Кількість глюкози, виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та швидкості клубочкової фільтрації (СКФ). Ингибиро��ання натрийзависимого переносника глюкози 2 типу у пацієнтів з ЦД 2 і гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками.
У ході клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 виведення глюкози нирками збільшувалася відразу ж після застосування першої дози эмпаглифлозина; цей ефект тривав протягом 24 годин. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-х тижневого періоду лікування, складаючи при застосуванні эмпаглифлозина в дозі 25 мг один раз на день, у середньому, близько 78 г/день. У пацієнтів й індустріаль��тов з ЦД 2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози в плазмі крові.
Эмпаглифлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі як у разі прийому натщесерце, так і після їжі.
Інсулінонезалежний механізм дії эмпаглифлозина сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії.
Ефект эмпаглифлозина не залежить від функціонального стану бета-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну. Було відзначено позитивний вплив эмпаглифлозина на зуррогатные маркери функції бета-клітин, включаючи індекс НОМА-? (модель для оцінки гомеостазу-В) і ставлення проінсуліна до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками викликає втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла.
Глюкозурія, що спостерігається під час застосування эмпаглифлозина. супроводжується невеликим збільшенням діурезу, який може сприяти помірного зниження артеріального тиску.
У клінічних дослідженнях, де застосовувався эмпаглифлози�� у вигляді монотерапії; комбінованої терапії з метформіном; комбінованої терапії з метформіном і похідними сульфонілсечовини; комбінованої терапії з метформіном у порівнянні з глимепиридом; комбінованої терапії з піоглітазоном +/- метформін; у вигляді комбінованої терапії з інгібітором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформіном +/- інший пероральний гіпоглікемічний лікарський препарат; у вигляді комбінованої терапії з інсуліном було доведено статистично значуще зниження глікозильованого гемоглобіну HbA1c та зменшенняня концентрації глюкози плазми натще.Фармакокінетика
Фармакокінетика эмпаглифлозина була всебічно вивчена у здорових добровольців і у пацієнтів з ЦД 2.
Всмоктування
Эмпаглифлозин після прийому внутрішньо швидко всмоктується, максимальна концентрація эмпаглифлозина в плазмі крові (Cmax) досягалася через 1.5 години. Потім концентрація эмпаглифлозина в плазмі знижувалася у дві фази.
Після прийому эмпаглифлозина середня величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у період стійкої концентрації в плазмі крові становила 4740 нмоль ?год/л, а величина Cmax - 687 нмоль/л.
Фармакокінетика эмпаглифлозина у здорових добровольців і у пацієнтів з ЦД 2 була, в цілому, аналогічною.
Прийом їжі не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику эмпаглифлозина.
Розподіл
Об'єм розподілу в період стійкої концентрації в плазмі крові становив приблизно 73,8 літрів. Після перорального застосування здоровими добровольцями міченого эмпаглифлозина [14С] зв'язування з білками плазми складало 86%.
Метаболізм
Основний шлях метаболізму эмпаглифлозина у людини - глюкуронидация з участю уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 і UGT1A9. Найбільш часто виявляються метаболітами эмпаглифлозина є три глюкуроновых кон'югату (2-О, 3-і 6-О-глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невелика (менше 10% від загального впливу эмпаглифлозина).
Виведення
Період напіввиведення становив приблизно 12.4 години. У разі застосування эмпаглифлозина один раз в день стійка концентрація в плазмі крові досягалась після п'ятої дози. Після перорального застосування міченого эмпаглифлозина [14С] у здорових добровольців виводилося приблизно 96% дози (через кишечник 41% і нирками 54%). Через кишечник велика частина міченого препарату виводилася у незміненому вигляді. Нирками в незміненому вигляді певної половина міченого препарату.
Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів
Порушення функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього і важкого ступеня тяжкості (30 < СКФ < 90 мл/хв/1,73 м2) та у пацієнтів з термінальною стадією по��рейковою недостатності значення AUC эмпаглифлозина збільшувалися, відповідно, приблизно на 18%, 20%, 66% та 48% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня важкості та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності максимальна концентрація эмпаглифлозина в плазмі була схожа з відповідними значеннями у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та важкого ступеня тяжкості максимальна концентрація эмпаглифлозина в плазме була приблизно на 20% вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу показали, що загальний кліренс эмпаглифлозина зменшувався в міру зниження СКФ, що призводило до збільшення впливу препарату.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього і важкого ступеня тяжкості (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC эмпаглифлозина збільшувалися, відповідно, приблизно на 23%, 47% і 75%, а значення Cmax, відповідно, приблизно на 4%, 23% і 48% (порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки).
Індекс маси тіла, стать, раса і вік не чинили клінічно значущого впливу на фармакокінетику эмпаглифлозина.
Діти
Дослідження фармакокінетики эмпаглифлозина у дітей не проводилися.Побічні дії
Загальна частота небажаних явищ у пацієнтів, які отримували эмпаглифлозин або плацебо в клінічних дослідженнях була подібною. Найчастішою небажаною реакцією була гіпоглікемія, що відзначалася при застосуванні эмпаглифлозина в комбінації з производными сульфонілсечовини або інсуліну (див. опис окремих небажаних реакцій).
Небажані реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували эмпаглифлозин в плацебо-контрольованих дослідженнях, представлені нижче в Таблиці (небажані реакції класифікувалися за органами і системами та відповідно до предпочитающимися в MedDRAтерминами) із зазначенням їх абсолютної частоти. Категорії частоти визначаються наступним чином: дуже часті (?1/10), часті (від ?1/100 до <1/10), нечасті (від ?1/1 000 до <1/100), рідкі (від ?1/10000 до <1/1000) ілі дуже рідкісні (< 1/10000); виділяються також небажані реакції, частота яких невідома (не може бути оцінена на підставі наявних даних).
Опис окремих небажаних реакцій
Гіпоглікемія
Частота гіпоглікемії залежала від застосовувалася супутньої гіпоглікемічної терапії.
Легка гіпоглікемія (глюкоза крові 3,0 - 3,8 ммоль/л (54-70 мг/дл))
Частота розвитку легкої гіпоглікемії була подібною у пацієнтів, що приймали эмпаглифлозин або плацебо у вигляді монотерапії, а також у разі додавання емпаглифлозина до метформіну та у разі додавання эмпаглифлозина до пиоглитазону (± метформін). У разі призначення эмпаглифлозина в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини частота розвитку гіпоглікемії була вище (10 мг: 10,3%; 25 мг: 7,4 %), ніж при призначенні плацебо у тієї ж комбінації (5,3%).
Тяжка гіпоглікемія (глюкоза крові нижче 3 ммоль/л (54 мг/дл))
Частота розвитку тяжкої гіпоглікемії була подібною у пацієнтів приймали эмпаглифлозин і плацебо у вигляді монотерапії. У разі призначення эмпаглифлозина в комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини частота розвитку гіпоглікемії була вище (10 мг: 5,8 %; 25 мг: 4,1 %) ніж при призначенні плацебо у тієї ж комбінації (3,1%).
Прискорене .сечовипускання
Частота прискореного сечовипускання (оцінювалися такі симптоми, як полакіурія, поліурія, ніктурія) була вищою в разі застосування эмпаглифлозина (в дозі 10 мг: 3,4%, в дозі 25 мг: 3,2%), ніж у випадку застосування плацебо (1%). Частота розвитку ніктурії була порівнянна у групі пацієнтів, що приймали эмпаглифлозин і в групі пацієнтів, що приймали плацебпро (менше 1%). Інтенсивність даних побічних ефектів була слабкою або помірною.
Інфекції сечовивідних шляхів
Частота розвитку інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у разі застосування эмпаглифлозина 25 мг і плацебо (7,6%) , але вище, у випадку застосування эмпаглифлозина 10 мг (9,3%). Також як і у випадку застосування плацебо інфекції сечовивідних шляхів на фоні прийому эмпаглифлозина частіше відзначалися у пацієнтів з хронічними і рецидивуючими інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Інтенсивність інфекцій сечовивідних шляхів б��а подібною у пацієнтів приймають эмпаглифлозин і плацебо. Інфекції сечовивідних шляхів частіше відзначалися у жінок.
Генітальні інфекції
Частота розвитку таких небажаних явищ як вагінальний кандидоз. вульвовагініт, баланіт та інших генітальних інфекцій була вищою у разі застосування эмпаглифлозина (в дозі 10 мг: 4,1%, в дозі 25 мг: 3.7%), ніж при застосуванні плацебо (0,9%). Генітальні інфекції частіше відзначалися у жінок. Інтенсивність генітальних інфекцій була слабкою або помірною.
Гіповолемія
Частота розвитку миповолемии (яка проявлялась зниженням артеріального тиску, ортостатичною гіпотензією, дегідратацією, непритомністю) була подібною у разі застосування эмпаглифлозина (в дозі 10 мг: 0,5%. у дозі 25 мг: 0.3%) і плацебо (0,3%). У пацієнтів старше 75 років частота розвитку гіповолемії була порівнянна у пацієнтів, що приймали эмпаглифлозин в дозі 10 мг (2,3%) і плацебо (2,1%), але вище у пацієнтів, що приймали эмпаглифлозин в дозі 25 мг (4,4%).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Препарат Джардинс не рекомендується застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та для лікування діабетичного кетоацидозу.
У максимальній добовій дозі препарату Джардинс міститься 113 мг лактози, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими порушеннями, як дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
Клінічні дослідження показали, що лікування эмпаглифлозином не призводить до збільшення серцево-судинного ризику. Застосування эмпаглифлозина в дозі 25 мг не призводить до подовження інтервалу QT.
При сов��естном застосуванні препарату Джардинс з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном може знадобитися зниження дози похідних сульфонілсечовини/ інсуліну з-за ризику розвитку гіпоглікемії.
Не вивчалися комбінації гіпоглікемічних препаратів
Эмпаглифлозин не вивчався в комбінації з аналогами глюкагоноподобного пептиду 1 (ГПП-1).
Моніторування функції нирок
Ефективність препарату Джардинс залежить від функції нирок. Тому рекомендується контролювати функцію нирок перед його призначенням і периодически під час лікування (як мінімум, один раз на рік), а також перед призначенням супутньої терапії, яка може негативно вплинути на функцію нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю (СКФ менше 45 мл/хв), прийом препарату не рекомендується.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком 75 років і більше є підвищений ризик зневоднення. У таких пацієнтів, які отримували эмпаглифлозин, більш часто (порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо) відзначалися небажані реакції, вызывавшиеся гіповолемією. Впыт застосування эмпаглифлозина у пацієнтів старше 85 років обмежений, тому призначати препарат Джардинс пацієнтам старше 85 років не рекомендується.
Застосування у пацієнтів з ризиком розвитку гіповолемії
Згідно з механізмом дії прийом препарату Джардинс може призводити до помірного зниження артеріального тиску. Тому слід застосовувати препарат з обережністю у тих випадках, коли зниження артеріального тиску небажано, наприклад, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями; у пацієнтів, які приймають гипотензи��ві препарати (з випадками артеріальної гіпотензії в анамнезі), а також у пацієнтів старше 75 років.
У випадку якщо у пацієнта, що приймає препарат Джардинс розвиваються стани, які можуть призвести до втрати рідини (наприклад, при захворюваннях шлунково-кишкового тракту), слід ретельно моніторувати стан пацієнта артеріальний тиск, а також контролювати гематокрит і електролітний баланс. Може знадобитися тимчасове, аж до відновлення водного балансу, припинення прийому препарату.
Інфекції мо��евыводящих шляхів
Частота розвитку таких побічних ефектів, як інфекції сечовивідних шляхів, була порівнянна при застосуванні эмпаглифлозина в дозі 25 мг і плацебо, і вище при застосуванні эмпаглифлозина в дозі 10 мг. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (пієлонефрит і уросепсис) відзначалися з подібною частотою у пацієнтів, що приймали эмпаглифлозин і плацебо. У разі розвитку ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів необхідно тимчасове припинення терапії эмпаглифлозином.
Лабораторний аналіз сечі
Згласно механізму дії у пацієнтів, що приймають препарат Джардинс, визначається глюкоза в сечі.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Клінічних досліджень щодо впливу эмпаглифлозина на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. Пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами, оскільки при застосуванні препарату Джардинс (особливо в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном) може ��азвиться гіпоглікемія.
Передозування
Симптоми
Під час проведення контрольованих клінічних досліджень однократні дози эмпаглифлозина, що досягали 800 мг (у 32 рази перевищували максимальну добову дозу) у здорових добровольців і багаторазові дози, що досягали 100 мг (у 4 рази перевищували максимальну добову дозу) у пацієнтів з ЦД 2 переносилися добре. Спостерігалося збільшення об'єму сечі не залежало від величини дози і не мало клінічного значення. Досвіду застосування дози, що перевищує 800 мг, немає.
Лечен��е
У разі передозування рекомендується видалення неабсорбованої препарату з шлунково-кишкового тракту, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування.Свідчення
Цукровий діабет 2 типу:
— в якості монотерапії у пацієнтів з неадекватним глікемічним контролем лише на тлі дієти і фізичних вправ, призначення метформіну яким вважається недоцільним у вигляді непереносимості;
— в якості комбінованої терапії з іншими гіпоглікемічними засобами, включаючи інсулін, коли застосовується терапія разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує необхідного глікемічного контролю.Протипоказання
— підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату;
— цукровий діабет 1 типу;
— діабетичний кетоацидоз;
— рідкісні спадкові порушення (дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція);
— ниркова недостатність при СКФ < 45 мл/ хв на 1,73 м2 (у зв'язку з неефективністю);
— вагітність і період�� грудного вигодовування;
— вік старше 85 років;
— застосування в комбінації з аналогами глюкагоноподобного пептиду 1 (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки);
— дитячий вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності і безпеки).
З обережністю
— пацієнти з ризиком розвитку гіповолемії (застосування гіпотензивних препаратів з випадками артеріальної гіпотензії в анамнезі);
— при захворюваннях ШЛУНКОВО-кишкового тракту, які призводять до втрати рідини;
— вік старший�� 75 років;
— застосування у комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном;
— інфекції сечостатевої системи.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Застосування эмпаглифлозина під час вагітності протипоказане через недостатність даних щодо ефективності та безпеки.
Дані, отримані в доклінічних дослідженнях у тварин, свідчать про проникнення эмпаглифлозина в грудне молоко. Не виключається ризик впливу на немовлят і дітей при грудному вскармливании. Застосування эмпаглифлозина в період грудного вигодовування протипоказане. При необхідності застосування эмпаглифлозина в період грудного вигодовування, годування груддю слід припинити.Лікарська взаємодія
Оцінка лікарських взаємодій in vitro
Эмпаглифлозин не пригнічує, не інактивує і не індукує ізоферменти CYP450. Основним шляхом метаболізму эмпаглифлозина у людини є глюкуронидация з участю уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 і UGT1A9. Эмпаглифлозин не інгібує UGT1A1. Лікарські взаємодії эмпаглифлозина і лікарських препаратів, які є субстратами ізоферментів CYP450 і UGT1A1, вважаються малоймовірними.
Эмпаглифлозин є субстратом для глікопротеїну Р (P-gp) і білка, що визначає резистентність раку молочної залози (BCRP), але в терапевтичних дозах не пригнічує ці білки. На підставі даних, отриманих у дослідженнях invitro, вважається, що здатність эмпаглифлозина вступати у взаємодії з препаратами, які є субстратами для глікопротеїну Р (P-gp). малоймовірна. Емпаглифлозин є субстратом для органічних аніонних переносників: ОАТ3, ОАТР1В1 і ОАТР1В3, але не є субстратом для органічних аніонних переносників 1 (ОАТ1) і органічних катіонних переносників 2 (ОСТ2). Однак лікарські взаємодії эмпаглифлозина з препаратами, які є субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними.
Оцінка лікарських взаємодій in vivo
Фармакокінетика эмпаглифлозина не змінюється у здорових добровольців у разі спільного застосування з метформином. глимепиридом, піоглітазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамілом, раміприлом, симвастатином, торасемидом і гідрохлоротіазидом. При спільному застосуванні эмпаглифлозина з гемфіброзилом, рифампіцином і пробенецидом відзначалося збільшення значення AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% і 53% відповідно, однак дані зміни не вважалися клінічно значущими.
Эмпаглифлозин не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситаглиптина, линаглиптина, варфарину, дигоксину, раміприлу, симвастатину, гідрохлоротіазиду, торасемида і пероральних контрацептивних препаратів.
Діуретики
Эмпаглифлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних і «петлевх» діуретиків, що в свою чергу може збільшити ризик розвитку дегідратації і артеріальної гіпотензії.
Інсулін і препарати, що підсилюють його секрецію
Інсулін і препарати, що підсилюють його секрецію, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть збільшувати ризик гіпоглікемії. Тому при одночасному застосуванні эмпа��лифлозина з інсуліном та препаратами, що підсилюють його секрецію, може потребувати зниження їх дози, щоб уникнути ризику розвитку гіпоглікемії.
