Дозировка
Рекомендуемая доза препарата Дуодарт одна капсула внутрь один раз в сутки, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приема пищи.
Лекарственная форма
Продолговатые твердые капсулы из гипромеллозы размером №00,с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код GS 7CZ.
Содержимое капсул: одна продолговатая непрозрачнаяматово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула, содержащая дутастерид, и пеллетыот белого до почти белого цвета, содержащие тамсулозина гидрохлорид.
Состав
Дутастерид 0,5 мг
Тамсулозина гидрохлорид 0,4 мг
Фармакологическое действие
Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5?-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов ?1a и ?1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и снижается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5?-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов ?1a и ?1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов ?1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа ?1a.
Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.
Антагонисты ?1-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.
Фармакокинетика
Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, после приема пищи отмечали 30% снижение Cmax ингредиента тамсулозин комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид. После перорального введения однократной 0,5 мг дозы дутастерида время достижения Cmax дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.
Тамсулозин. Тамсулозин всасывается в кишечнике и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После приема однократной дозы тамсулозина после еды Cmax в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ? выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов пожилого возраста, тот же результат можно ожидать и у более молодых пациентов.
Распределение
Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес.
Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (около 0,21/кг массы тела).
Метаболизм
Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации, 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальные выводятся с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (<5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (<0,1% дозы).
Тамсулозин. Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.
Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.
Выведение
Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (<3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависящим, так и не зависящим от концентрации путем. При применении однократных доз ?5 мг выявлены признаки быстрого клиренса и установлен T?, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T? составляет около 3–5 нед.
Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.
После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T? тамсулозина, содержащегося в плазме крови колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T? тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид. Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, но T? был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T? не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет.
Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T? указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с ?1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается <0,1% дозы дутастерида (0,5 мг) в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30?CLcr<70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренной до тяжелой (10?CLcr <30 мл/мин/1,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr<90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали изменение в результате переменного связывания с ?1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовали.
Печеночная недостаточность
Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T? дутастерида будет длительным (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд-Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с ?1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Побочные действия
линические исследования применения Дуодарта не проводили, однако было продемонстрировано биоэквивалентность Дуодарта и сочетанного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапии этими препаратами.
Информация о профилях побочных эффектов для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) приведена ниже.
Одновременное применение дутастерида и тамсулозина
Данные клинических исследований. По данным 4-летнего исследования CombAT, доля побочных реакций, определенных исследователями в течение 1; 2; 3 и 4-го года лечения, изменялся соответственно: 22; 6; 4 и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 и 2% при монотерапии дутастеридом; 13; 5; 2 и 2% при монотерапии тамсулозином. Высокий процент побочных реакций в группе получавших комбинированную терапию в течение 1-го года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушением эякуляции, выявленным в группе.
Комбинированное понятие «сердечная недостаточность» включает сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, недостаточность желудочка, недостаточность левого желудочка, острую недостаточность левого желудочка, кардиогенный шок, недостаточность правого желудочка, острую недостаточности правого желудочка, кардиопульмональную недостаточность, конгестивную кардиопатию.
cВключая гиперестезию и увеличение грудных желез.
Монотерапия дутастеридом
Данные клинических исследований. В трех плацебо-контролируемых исследованиях применения дутастерида (n=2167) по сравнению с плацебо (n=2158) III фазы побочных реакций, которые отмечали через 1 или 2 года после лечения, были сходными по типу и частоте возникновения с выявленными при монотерапии дутастеридом в ходе исследования CombAT (см. таблицу выше).
В открытой дополнительной фазе этих исследований не отмечено изменений профиля побочных реакций в течение следующих 2 лет.
Данные постмаркетинговых исследований. В постмаркетинговом исследовании побочные реакции фиксировали из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Монотерапия тамсулозином
Данные клинических и постмаркетинговых исследований. Побочные реакции и частота их возникновения, приведенные в таблице ниже, основаны на общеизвестных данных. Реакции, которые отмечают часто и нечасто, соотносятся с выявленными в ходе клинического исследования, а категории частоты в целом отражают частоту возникновения по сравнению с плацебо. Реакции, отмечаемые редко и очень редко, сопоставимы с теми, которые приведены в отчетах постмаркетинговых наблюдений, а категории частоты отражают интенсивность отчетности.
По данным постмаркетингового наблюдения, во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, ранее получавших блокаторы ?1-адренорецепторов, включая тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие данные. В ходе клинического исследования REDUCE у мужчин, принимавших дутастерид, отмечали высокую частоту возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону не установлено.
По данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, получены сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Более подробную информацию о препарате читайте в инструкции.
комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.
Сердечная недостаточность. По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, получавших комбинацию дутастерида с блокатором ?-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с субъектами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (?1%) и вариабельной в пределах этих исследований (см. Фармакодинамика).
Влияние на простатспецифический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы. Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.
Концентрация PSA является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дуодарт способен снижать уровень сывороточного PSA у пациентов примерно на 50% через 6 мес лечения.
Пациенты, которые принимают Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от минимального уровня при применении Дуодарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой градации) или несоблюдения режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не принимали ингибиторы 5?-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, применяющих Дуодарт, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение Дуодарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 мес после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего его уровня остается постоянным даже при лечении Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процент свободного PSA у больного, который лечится Дуодартом, никакой коррекции значения свободного PSA проводить не требуется.
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В ходе клинического исследования REDUCE у мужчин из группы повышенного риска возникновения рака предстательной железы, которые принимали Дуодарт, отмечали более высокую частоту возникновения рака предстательной железы с дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона, по сравнению с группой плацебо. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы не установлено.
Мужчины, которые применяют Дуодарт, должны регулярно проходить обследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на PSA.
Почечная недостаточность. Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетику дутастерида у таких больных не изучали.
Ортостатическая артериальная гипотензия. Подобно другим блокаторам ?1-адренорецепторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, которая в редких случаях может привести к синкопе.
При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, следует посадить на стул или уложить на кровать, пока симптомы не исчезнут.
Интраоперационный синдром атонической радужки. Во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению количества осложнений во время операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.
При предоперационном обследовании хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали пациенту ранее или принимает ли он сейчас Дуодарт, что позволит прогнозировать возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.
Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 нед до операции по поводу катаракты, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты не установлены.
Негерметичные капсулы. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Печеночная недостаточность. Влияние Дуодарта на пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Лечение Дуодартом больных с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
Вспомогательные вещества. Дуодарт содержит краситель Sunset Yellow (E110), что может вызвать аллергические реакции.
Рак молочной железы. Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период. Врачи должны предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например выделения из соска или припухлости. На сегодня остается невыясненной причинная взаимосвязь между случаями рака молочной железы и длительным применением дутастерида.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования по изучению влияния Дуодарта на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводили. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артерильной гипотензией, а именно — головокружении при применении препарата.
Применение в период беременности или кормления грудью. Дуодарт не предназначен для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дуодарта на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.
Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не проводили.
Беременность. Как и в случае с другими ингибиторами 5?-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Незначительное количество дутастерида выявлено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.
Как и в случае с другими ингибиторами 5?-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового контакта, в случае если женщина беременна, а муж принимает Дуодарт, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.
Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко женщины.
Дети. Применение противопоказано.
Показания
лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-а редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе). Выраженная печеночная недостаточность. Возраст до 18 лет. Применение препарата противопоказано женщинам и детям.
Лекарственное взаимодействие
Не проводилось исследований по изучению межлекарственного взаимодействия для комбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.
Дутастерид. Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450. В присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать. При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов CYP3A4 не является значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности этого препарата, поэтому нет необходимости снижать его дозу. In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов. Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, НПВС, ингибиторами ФДЭ5 и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых лекарственных взаимодействий не отмечается. Применение в течение 2 недель дутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение дутастерида и тамсулозина в течение 9 месяцев продемонстрировало хорошую переносимость этой комбинации препаратов. Варфарин, дигоксин и колестирамин не продемонстрировали клинически значимых взаимодействий с дутастеридом.
Тамсулозина гидрохлорид. Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина гидрохлорида совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ?1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ5. Не следует применять препарат Дуодарт® в комбинации с другими ?1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0.4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч) в течение шести дней приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC тамсулозина гидрохлорида (на 44%). Требуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Дуодарт® и циметидина. Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозина гидрохлоридом и варфарином не проводилось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина гидрохлорида. Варфарин, как и диклофенак, может увеличивать скорость выведения тамсулозина. В трех исследованиях, в которых тамсулозина гидрохлорид (0.4 мг в течение семи дней, затем 0.8 мг в течение следующих семи дней) принимался вместе с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение трех месяцев, не было выявлено взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт®. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0.4 мг/ в течение двух дней, затем 0.8 мг/ в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, не требуется корректировки дозы. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0.8 мг/) и разовой в/в дозы фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11 до 12% Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида, однако, ожидается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не потребуется. Комбинированное применение дутастерида и тамсулозина гидрохлорида В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (композитного термина отмечавшихся событий, в основном, сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и ?1-адреноблокатора, главным образом, тамсулозина гидрохлорида, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (?1%) и варьировала между исследованиями. Но в целом расхождении показателей частоты побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. Не было установлено причинных связей между лечением дутастеридом (одним или в комбинации с ?1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.
(2489)
Дозування
Рекомендована доза препарату Дуодарт одна капсула всередину один раз на добу, через приблизно 30 хвилин після одного і того ж прийому їжі.
Лікарська форма
Довгасті тверді капсули з гипромеллозы розміром №00,з коричневим корпусом та помаранчевою кришечкою, на якій чорними чорнилами нанесений код GS 7CZ.
Вміст капсул: одна довга непрозрачнаяматово-жовтого кольору м'яка желатинова капсула, що містить дутастерід, і пеллетыот білого до майже білого кольору, що містять тамсулозину гідрохлорид.3>СкладДутастерід 0,5 мг
Тамсулозину гідрохлориду 0,4 мгФармакологічна дія
Дуодарт являє собою комбінацію двох лікарських засобів: дутастерида, подвійного інгібітора 5?-редуктази (5 API), і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів ?1a ?1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнюючий механізм дії, завдяки яким відбувається швидке полегшення сечовипускання, знижується ризик гострої затримки сечі (ОЗМ) і знижується ймовірність необхідності проведення хірургічної операції зі привіду доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Дутастерід пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5?-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який в першу чергу відповідає за ріст передміхурової залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів ?1a ?1d в стромальних гладких м'язах передміхурової залози і шийці сечового міхура. Близько 75% рецепторів ?1 предстатель��ой залозі є рецепторами підтипу ?1a.
Тамсулозин підвищує максимальну швидкість току сечі за рахунок зниження тонусу гладеньких м'язів уретри і передміхурової залози, усуває обструкцію. Препарат також зменшує вираженість симптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграють нетримання сечі і скорочення гладких м'язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається при тривалій терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.
Антагоністи ?1-адренорецепторів можуть знижувати АТ шляхом зниження загального периферичного опору. У ході дослідження впливу тамсулозину не відмічали клінічно значимого зниження артеріального тиску.Фармакокінетика
Між введенням комбінації дутастерід-тамсулозин і одночасним введенням доз дутастерида і тамсулозину в капсулах окремо була продемонстрована біоеквівалентність.
Дослідження біоеквівалентності одноразових доз були проведені як в стані натще, так і після прийому їжі. Порівняно із станом натще, після пріе��а їжі відзначали 30% зниження Cmax інгредієнта тамсулозин комбінації дутастерід-тамсулозин. Їжа не впливала на AUC тамсулозину.
Всмоктування
Дутастерід. Після перорального введення одноразової дози 0,5 мг дутастерида час досягнення Cmax дутастерида в плазмі крові становить 1-3 ч. Абсолютна біодоступність становила близько 60%. Прийом їжі не впливає на біоеквівалентність дутастерида.
Тамсулозин. Тамсулозин всмоктується в кишечнику і є майже повністю біодоступним. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину сниж��ються, якщо його приймають протягом 30 хв після їжі. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дуодарта в один і той же час доби після прийому схожою їжі. Концентрація тамсулозину в плазмі крові пропорційна дозі.
Після прийому одноразової дози тамсулозину після їжі Cmax в плазмі крові досягається через 6 год Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація у пацієнтів приблизно на ? вище концентрації після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище від��ечали у пацієнтів літнього віку, той же результат можна очікувати і у молодих пацієнтів.
Розподіл
Дутастерід. Дутастерід має великий об'єм розподілу (300-500 л) і високе зв'язування з білками плазми (>99,5%). Після щоденного введення доз концентрація дутастерида в плазмі крові становить 65% рівноважної концентрації через 1 міс і близько 90% — через 3 міс.
Рівноважна концентрація в плазмі крові, складова близько 40 нг/мл, досягається через 6 міс введення у дозі 0,5 мг/добу. Середнє значення поступлени�� дутастерида з плазми крові у сім'яну рідину становить 11,5%.
Тамсулозин. У чоловіків тамсулозин зв'язується з білками плазми крові приблизно на 99%. Об'єм розподілу є невеликою (близько 0,21/кг маси тіла).
Метаболізм
Дутастерід. Дутастерід активно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастерід метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногидроксилированных метаболіту і один дигидроксилированный метаболіт.
Після перорального введення дутастерида в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації 1,0–15,4% (середнє значення — 5,4%) введеної дози дутастерида виводиться з калом у незміненому вигляді. Решта виводиться з калом у вигляді 4 основних метаболітів, які містять 39; 21; 7 і 7% кожного з матеріалів, пов'язаних з лікарським засобом, і 6 другорядних метаболітів (<5% кожен). В сечі людини виявлено лише незначна кількість незміненого дутастерида (<0,1% дози).
Тамсулозин. Энантиомерной біоконверсії з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид актив��про метаболізується ферментами цитохрому P450 в печінці, менше 10% дози виділяється з сечею в незміненому вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP 3A4 і CYP 2D6, а також незначним є участь інших ізоферментів CYP.
Пригнічення активності ферментів, що беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленого дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду ��одвергаются широкому зв'язування з глюкуронідом або сульфатом.
Виведення
Дутастерід. Виведення дутастерида залежить від дози і характеризується двома паралельними процесами елімінації, один насыщаемый (залежить від концентрації) і один ненасыщаемый (не залежний від неї). При низьких концентраціях в плазмі крові (<3 нг/мл) дутастерід швидко виводиться як залежних, так і не залежить від концентрації шляхом. При застосуванні одноразових доз ?5 мг виявлено ознаки швидкого кліренсу і встановлений T?, який триває від 3 до 9 днів.
r /> При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільний, лінійний шлях виведення, а T? становить близько 3-5 тижнів.
Тамсулозин. Тамсулозин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій близько 9% дози присутні у вигляді незміненої активної речовини.
Після в/в або перорального введення лікарської форми з негайним вивільненням T? тамсулозину, що міститься в плазмі крові коливається в діапазоні 5-7 ч. через фармакокінетики, регульованою швидкістю поглинання, случае з тамсулозином капсули з модифікованим вивільненням справжній T? тамсулозину, прийнятого після їди, становить приблизно 10 год, а в рівноважної концентрації у пацієнтів — близько 13 год.
Пацієнти літнього віку
Дутастерід. Фармакокінетику дутастерида оцінювали у 36 здорових чоловіків у віці 24-87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значній залежності дії дутастерида від віку не виявлено, але T? був коротшим у чоловіків у віці до 50 років. Статистичних відмінностей в T? не відзначено при порівнянні групи 50-69-летних випробовуваних з групою досліджуваних у віці старше 70 років.
Тамсулозин. Перехресне порівняльне дослідження загальної дії тамсулозину гідрохлориду (AUC) і T? вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути дещо тривалішим у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв'язування тамсулозину гідрохлориду з ?1-кислим глікопротеїном, але знижується з віком, в результаті чого загальна дія на 40% сильнїї (AUC) у пацієнтів у віці 55-75 років порівняно з дією у пацієнтів у віці 20-32 роки.
Ниркова недостатність
Дутастерід. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастерида не вивчали. Але в сечі людини виявляється <0,1% дози дутастерида (0,5 мг) в рівноважної концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастерида в плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Тамсулозин. Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 6 пацієнтів з нирковою недостатністю від слабкої до помірної (30?CLcr<70 мл/хв/1,73 м2) або від помірної до тяжкої (10?CLcr <30 мл/хв/1,73 м2) ступеня і у 6 пацієнток з нормальним кліренсом (CLcr<90 мл/хв/1,73 м2). У той час як у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові відзначали зміну в результаті змінного зв'язування з ?1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс, залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не требуется корекції дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (CLcr<10 мл/хв/1,73 м2) не досліджували.
Печінкова недостатність
Дутастерід. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастерида не вивчали (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Оскільки дутастерід виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастерида в плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а T? дутастерида буде тривалим (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).
Тамсулозин. Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлд-П'ю: A і B) і у 8 учасників дослідження з нормальною функцією печінки. В той час як зміна загальної концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові відзначали у результаті змінного зв'язування з ?1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнала значних змін, виявлено лише помірне (32%) зміна у власному кліренсі непов'язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не вимагає корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дія тамсулозину гідрохлориду не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.Побічні дії
линические дослідження застосування Дуодарта не проводили, однак було продемонстровано біоеквівалентність Дуодарта та поєднаного застосування дутастерида і тамсулозину. Інформація про одночасному застосуванні отримана з дослідження CombAT (комбінація Аводарта і тамсулозину), в якому порівнювали комбінації дутастерида в дозі 0,5 мг і 0,4 мг тамсулозину 1 раз на добу протягом 4 років або монотерапії цими препаратами.
Інформація про профілі побічних ефектів для кожного компонента окремо (дутастерід і тамсулозин) наведена нижче.
Одночасне застосування дутастерида і тамсулозину
Дані клінічних досліджень. За даними 4-річного дослідження CombAT, частка побічних реакцій, визначених дослідниками протягом 1; 2; 3 і 4-го року лікування, змінювався відповідно: 22; 6; 4 і 2% при комбінованій ті��апии дутастерід + тамсулозин; 15; 6, 3 і 2% при монотерапії дутастеридом; 13; 5; 2; 2% при монотерапії тамсулозином. Високий відсоток побічних реакцій у групі що одержували комбіновану терапію протягом 1-го року лікування обумовлений високими показниками репродуктивних порушень, а саме порушення еякуляції, виявлених у групі.
Комбіноване поняття «серцева недостатність» включає серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, недостатність шлуночка, недостатність левого шлуночка, гостру недостатність лівого шлуночка, кардіогенний шок, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, кардиопульмональную недостатність, конгестивную кардиопатию.
сВключая гіперестезію і збільшення грудних залоз.
Монотерапія дутастеридом
Дані клінічних досліджень. У трьох плацебо-контрольованих дослідженнях застосування дутастерида (n=2167) порівняно з плацебо (n=2158) III фази побічних реакцій, які відзначали через 1 або 2 роки після лікування, були подібними п�� типом і частотою виникнення з виявленими при монотерапії дутастеридом в ході дослідження CombAT (див. таблицю вище).
У відкритій додаткової фази цих досліджень не відмічено змін профілю побічних реакцій протягом наступних 2 років.
Дані постмаркетингових досліджень. У постмаркетинговому дослідженні побічні реакції фіксували зі спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реакцій невідома.
З боку імунної системи: частота невідома — алергічні реакції, включаючи висипання, свербіж, крапивниц��, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко — алопеція (головним чином втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.
Монотерапія тамсулозином
Дані клінічних та постмаркетингових досліджень. Побічні реакції та частота їх виникнення наведені у таблиці нижче, базуються на загальновідомих даних. Реакції, які відзначають часто та нечасто, співвідносяться з виявленими в ході клінічного дослідження, а категорії частоти в цілому відображають частоту виникнення порівняно з плацебо. Реакції, що спостерігаються рідко та дуже рідко, можна порівняти з тими, які наведені у звітах постмаркетингових спостережень, а категорії частоти відображають інтенсивність звітності.
За даними постмаркетингового спостереження, під час операції з приводу катаракти у деяких пацієнтів, які раніше отримували блокатори ?1-адренорецепторів, включаючи тамсулозин, відзначений інтраопераційний синдром атонической райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).
Інші дані. У ході клінічного дослідження REDUCE у чоловіків, що брали дутастерід, відзначали високу частоту виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона — 8-10) порівняно з групою плацебо (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ і Фармакодинаміка). Причинного взаємозв'язку між застосуванням дутастерида і виникненням раку передміхурової залози високої градації Глісону не встановлено.
За даними клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про випадки раку молочної залози у чоловіків.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Більш задробову інформацію про препарат читайте в інструкції.
комбіновану терапію призначають після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, у зв'язку з потенційним підвищенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність), та вивчення варіантів альтернативного лікування, включаючи монотерапію.
Серцева недостатність. За даними двох 4-річних клінічних досліджень, частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, головним чином серцевої недостатності і застойн��ї серцевої недостатності) була вищою серед пацієнтів, які отримували комбінацію дутастерида з блокатором ?-адренорецепторів, головним чином тамсулозином, порівняно з суб'єктами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (?1%) і змінної в межах цих досліджень (див. Фармакодинаміка).
Вплив на простатспецифічний антиген (PSA) і виявлення раку передміхурової залози. Перед початком курсу лікування Дуодартом і періодично під час лікування пацієнтам із доброякісною гиперплазиеї передміхурової залози необхідно проводити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.
Концентрація PSA є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дуодарт здатний знижувати рівень сироваткового PSA у пацієнтів приблизно на 50% через 6 міс лікування.
Пацієнти, які приймають Дуодарт, повинні мати новий вихідний рівень PSA, встановлений через 6 міс після лікування цим препаратом. Згодом цей рівень рекоменд��ється перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене підвищення рівня PSA від мінімального рівня при застосуванні Дуодарта може бути свідченням наявності раку передміхурової залози (особливо раку високої градації) або недотримання режиму лікування Дуодартом і вимагає ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться в межах норми у чоловіків, які не приймали інгібітори 5?-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які застосовують Дуодарт, слід враховувати попередні показники PSA для порівняння.
Застосування Дуодарта н�� впливає на рівень PSA для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового вихідного рівня.
Загальний рівень сироваткового PSA повертається до вихідного рівня протягом 6 міс після припинення лікування.
Співвідношення вільного PSA і спільного його рівень залишається постійним навіть при лікуванні Дуодартом. Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використовувати відсоток вільного PSA у хворого, який лікується Дуодартом, ніякої корекції значення вільного PSA проводити не потрібно.
Рак предстательной залози і низкодифференцированные пухлини. У ході клінічного дослідження REDUCE у чоловіків з групи підвищеного ризику виникнення раку передміхурової залози, які брали Дуодарт, відзначали більш високу частоту виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8-10 балів за шкалою Глісона, порівняно з групою плацебо. Причинного взаємозв'язку між застосуванням дутастерида і виникненням низкодифференцированного раку передміхурової залози не встановлено.
Чоловіки, які застосовують Дуодарт, должны регулярно проходити обстеження з визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на PSA.
Ниркова недостатність. Лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв) слід проводити з обережністю, оскільки фармакокінетику дутастерида у таких хворих не вивчали.
Ортостатична артеріальна гіпотензія. Подібно іншим блокаторам ?1-адренорецепторів, ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалися тамсулозином, яка в рідкісних випадках може призвести до синкопе.
При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнтів, що почали лікування Дуодартом, слід посадити на стілець або укласти на ліжко, поки симптоми не зникнуть.
Інтраопераційний синдром атонической райдужки. Під час операції з приводу катаракти у деяких пацієнтів, які раніше одержували тамсулозин, відзначений інтраопераційний синдром атонической райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонической райдужки може призвести до збільшення кількількості ускладнень під час операції. Тому лікування Дуодартом не рекомендується пацієнтам, яким запланована операція з приводу катаракти.
При передопераційному обстеженні хірург-офтальмолог і його бригада повинні з'ясувати, призначали пацієнту раніше чи приймає він зараз Дуодарт, що дозволить прогнозувати можливу появу інтраопераційного синдрому атонической райдужки під час операції.
Одержані поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти, однако переваги та терміни припинення лікування до операції з приводу катаракти не встановлені.
Негерметичні капсули. Дутастерід абсорбується через шкіру, тому жінки і діти повинні уникати контакту з негерметичними капсулами (див. Застосування в період вагітності та годування груддю). Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно промити водою з милом.
Печінкова недостатність. Вплив Дуодарта на пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчали. Лікування Дуодартом хворих з легкою або середньої печеночной недостатністю слід проводити з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, Фармакокінетика).
Допоміжні речовини. Дуодарт містить барвник Sunset Yellow (E110), що може викликати алергічні реакції.
Рак молочної залози. Повідомлялося про випадки раку молочної залози у чоловіків у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговий період. Лікарі повинні попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни в тканині молочної залози, наприклад виділення з соска або припухлості. На сьогодні залишається нез'ясованою причинний взаємозв'язок між випадками раку молочної залози і тривалим застосуванням дутастерида.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дослідження по вивченню впливу Дуодарта на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не проводили. Однак пацієнти повинні бути поінформовані про можливе виникнення симптомів, пов'язаних з ортостатичної артерильной гіпотензією, а саме — запаморочення при застосуванні препа��ата.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Дуодарт не призначений для лікування жінок. Дослідження по вивченню впливу Дуодарта на вагітність, лактацію і фертильність не проводили. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.
Фертильність. Дутастерід впливає на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об'єму еякуляту і рухливості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.
Оцінку впливу тамсулозину гідрохлориду на кокількість сперматозоїдів або функцію сперматозоїдів не проводили.
Вагітність. Як і у випадку з іншими інгібіторами 5?-редуктази, дутастерід перешкоджає перетворенню тестостерону в дигідротестостерон, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плоду чоловічої статі (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ). Незначна кількість дутастерида виявлено в еякуляті при проведенні дослідження. Невідомо, чи впливає дутастерід, що потрапив в організм жінки з насінням чоловіка, який лікується Дуодартом, на плід чоловічої статі.
Як і в ��випадку з іншими інгібіторами 5?-редуктази, рекомендується користуватися презервативом під час статевого контакту, у разі якщо жінка вагітна, а чоловік приймає Дуодарт, з метою запобігання попадання насіння в організм жінки.
Немає доказів того, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кролів в дозах, що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.
Годування груддю. Невідомо, чи проникає дутастерід у грудне молоко жінки.
Діти. Застосування протипоказане.Свідчення
лечение помірних і важких симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Зниження ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів з помірними і тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози.Протипоказання
Підвищена чутливість до дутастериду, інших інгібіторів 5-а редуктази, тамсулозину або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату. Ортостатична гіпотензія (у т. ч. в анамнезі). Виражена печінкова недостаточность. Вік до 18 років. Застосування препарату протипоказано жінкам і дітям.Лікарська взаємодія
Не проводилося досліджень з вивчення межлекарственного взаємодії для комбінації дутастерида з тамсулозину гідрохлоридом. Наведені дані відображають інформацію, наявну про окремих компонентах.
Дутастерід. Дутастерід метаболізується ізоферментом CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450. У присутності інгібіторів CYP3A4 концентрації дутастерида в крові можуть зростати. При одночасному застосуванні дутастерида з інгібіторами CYP3A4 верапамілом та дилтіаземом відзначається зниження кліренсу дутастерида. Разом з тим, амлодипін, інший блокатор кальцієвих каналів, не зменшує кліренс дутастерида. Зменшення кліренсу дутастерида і подальше підвищення його концентрації в крові при одночасному застосуванні цього препарату та інгібіторів CYP3A4 не є значущим внаслідок широкого діапазону меж безпеки цього препарату, тому немає необхідності знижувати його дозу. In vitro дутастерід не метаболізується наступними ізоферментами системи цитохрому Р450 людини: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Дутастерід не інгібує in vitro ферменти системи цитохрому Р450 людини, які беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів. Дутастерід не витісняє варфарин, діазепам та фенітоїн з ділянок зв'язування з білками плазми, а ці препарати, в свою чергу, не витісняють дутастерід. При застосуванні дутастерида одночасно з гіполіпідемічними препаратами, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, кортикостероїдами, діуретиками, НПЗЗ, інгібіторами ФДЭ5 і хінолоновими антибіотиками яких-небудь значущих лікарських взаємодій не відзначається. Застосування протягом 2 тижнів дутастерида одночасно з тамсулозином або теразозином не виявив будь-яких фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій. Одночасне застосування дутастерида і тамсулозину протягом 9 місяців продемонструвало добру переносимість цієї комбінації препаратів. Варфарин, дигоксин та колестирамін не продемонстрували клінічно значущих взаємодій з дутастеридом.
Тамсулозину гідрохлорид. Є�� теоретичний ризик посилення гіпотензивного ефекту при застосуванні тамсулозину гідрохлориду разом з препаратами, здатними знижувати АТ, включаючи анестетики, ?1-адреноблокатори та інгібітори ФДЭ5. Не слід застосовувати препарат Дуодарт® в комбінації з іншими ?1-адреноблокаторами. Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0.4 мг) і циметидину (400 мг кожні 6 год) протягом шести днів призводило до зменшення кліренсу (на 26%) і збільшення AUC тамсулозину гідрохлориду (на 44%). Потрібно дотримуватись обережності при сумісному застосуванні препарата Дуодарт® та циметидину. Вичерпних досліджень межлекарственного взаємодії між тамсулозину гідрохлоридом і варфарином не проводилося. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні варфарину та тамсулозину гідрохлориду. Варфарин, як і диклофенак може збільшувати швидкість виведення тамсулозину. У трьох дослідженнях, в яких тамсулозину гідрохлорид (0.4 мг протягом семи днів, потім 0.8 мг протягом наступних семи днів) приймався разом з атенололом, еналаприлом або ніфедипіном протягом трьох місяців, не б��ло виявлено взаємодії, отже, немає необхідності в корекції дози при використанні цих препаратів разом з препаратом Дуодарт®. Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0.4 мг/ протягом двох днів, потім 0.8 мг/ протягом 5-8 днів) і разової в/в введення теофіліну (5 мг/кг) не призводило до зміни фармакокінетики теофіліну, отже, не потрібно коригування дози. Одночасне застосування тамсулозину гідрохлориду (0.8 мг/) і разової в/в дози фуросеміду (20 мг) призводило до зниження від 11 до 12% Cmax і AUC тамсулозину гідро��хлориду, проте, очікується, що ці зміни є клінічно несуттєвими і корекції дози не потрібно. Комбіноване застосування дутастерида і тамсулозину гідрохлориду В двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності (композитного терміна відзначалися подій, в основному, серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію дутастерида і ?1-адреноблокатора, головним чином, тамсулозину гідрохлориду, ніж у пацієнтів, які не получавш��х комбінованого лікування. У двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності залишалася низькою (?1%) і варіювала між дослідженнями. Але в цілому розбіжність показників частоти побічних ефектів з боку серцево-судинної системи не відзначалося. Не було встановлено причинних зв'язків між лікуванням дутастеридом (одним або у комбінації з ?1-адреноблокатором) та серцевою недостатністю.
