Дозировка
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 60 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. У некоторых пациентов для достижения хорошего результата необходимо увеличить дозу с 60 мг 1 раз в день до максимальной дозы 120 мг в день в два приема. Систематическая оценка приема препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. У пациентов с почечной недостаточностью: начальная доза должна составлять 30 мг 1 раз в день у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия ХПН, клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции печени: следует снизить начальную дозу препарата или сократить кратность приема у пациентов с циррозом. Резкой отмены терапии следует избегать. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение одной-двух недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 30 мг) или № 1 (дозировка 60 мг), корпус и крышечка синего цвета. Содержимое капсул – сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.
Состав
Одна капсула кишечнорастворимая содержит:
активное вещество: дулоксетин, пеллеты 176,5 мг, в том числе: дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, в пересчете на дулоксетин 30 мг, гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 10,54 мг, гипромеллоза HP55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 15,51 мг, крахмал 44,09 мг, маннитол 47,3 мг, натрия лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титана диоксид 1,15 мг, цетиловый спирт 1,55 мг;
капсула твердая желатиновая № 3: корпус – краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин; крышечка – краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин.
Фармакологическое действие
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС.
Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.
Фармакокинетика
Всасывание
Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация (Сmax) достигается спустя 6 часов после приема препарата.
Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации (TCmax) с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %).
Распределение
Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90 %), в основном с альбумином и ?l-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.
Метаболизм
Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой.
Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина).
Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч.
Отдельные группы пациентов
Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) выше и продолжительность Т1/2 препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациентов.
Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия ХПН – хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Сmax и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (Класс В по шкале Чайлд-Пью) продолжительность Т1/2 дулоксетина была примерно на 15 % выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Сmax у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т1/2 был, примерно, в 3 раза длиннее.
Побочные действия
аиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
очень часто - 1/10 назначений (>10 %)
часто - 1/100 назначений (> 1 % и <10 %)
нечасто - 1/1000 назначений (>0.1 % и <1 %)
редко - 1/10000 назначений (>0.01 % и <0.1 %)
очень редко - менее 1/10000 назначений (<0.01 %)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: ларингит.Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко: гипотиреоз.Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита(15).
Нечасто: гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом).
Редко: обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона6.
Нарушения психики
Очень часто: бессонница(11). Часто: ажитация(10), тревога, необычные сновидения(20), снижение либидо (включая потерю либидо), нарушение оргазма (включая аноргазмию).
Нечасто: суицидальные мысли(5,22), расстройства сна, бруксизм, дезориентация(19), апатия. Редко: суицидальное поведение(5,22), мания, галлюцинации, агрессия и враждебность(4).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль, сонливость(12).
Часто: тремор, парестезии(18).
Нечасто: миоклонус, акатизия(22), повышенная возбудимость, нарушение концентрации внимания, летаргия, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна.
Редко: серотониновый синдром6, судороги(1), психомоторное возбуждение6, экстрапирамидные расстройства(6).
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: мидриаз, нарушение зрения.
Редко: глаукома, сухость глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: шум в ушах(1).
Нечасто: вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения.
Нечасто: тахикардия, суправентрикулярная аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гиперемия (включая «приливы»).
Нечасто: гипертензия(3,22), повышение артериального давления(3,14), похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия(2), обмороки(2).
Редко: гипертонический криз(3,6).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: зевота, боль в ротоглотке.
Нечасто: чувство стеснения в горле, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: сухость во рту (12,8 %), тошнота (24,3 %), запор.
Часто: диарея, рвота, диспепсия (включая дискомфорт в животе), метеоризм, боль в животе(9).
Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения(7), гастроэнтерит, гастрит, отрыжка, дисфагия.
Редко: стоматит, запах изо рта, гематохезия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гепатит(3), острое поражение печени.
Редко: печеночная недостаточность(6), желтуха(6).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: повышенное потоотделение, сыпь, зуд.
Нечасто: ночное потоотделение, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков.
Редко: синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек(6).
Очень редко: контузия тканей.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: костно-мышечная боль(17), скованность мышц(16), мышечные спазмы.
Нечасто: мышечные судороги.
Редко: тризм.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: учащение мочеиспускания.
Нечасто: задержка мочи, дизурия, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, ослабление потока мочи.
Редко: необычный запах мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: эректильная дисфункция.
Нечасто: нарушение эякуляции(21), задержка эякуляции, половая дисфункция, гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, боль в яичках.
Редко: симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения
Очень часто: повышенная утомляемость(13).
Часто: падения(8), изменение вкусовых ощущений.
Нечасто: боль в груди(22), нетипичные ощущения, ощущение голода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела, повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, билирубина, креатинфосфокиназы, патологическое отклонение показателей печеночных энзимов, повышение концентрации калия в крови. Редко: увеличение концентрации холестерина в крови.
(1)Случаи судорог и шума в ушах были отмечены также и после завершения лечения дулоксетином.
(2)Ортостатическая гипотензия и обмороки отмечались особенно в начале лечения.
(3)См. раздел «Особые указания».
(4)Случаи агрессии и враждебности отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после его завершения.
(5)Случаи суицидальных мыслей или суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или в ранний период после завершения лечения.
(6)Предполагаемая частота нежелательной реакции. Не наблюдались в ходе клинических исследований.
(7)Также включает в себя геморрагическую диарею, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, рвоту кровью, геморроидальные кровотечения, мелену, ректальные кровотечения, язвенные кровотечения.
(8)Падения встречались чаще в пожилом возрасте (? 65 лет).
(9)Включая боль в верхних и нижних отделах живота, напряжение передней брюшной стенки, дискомфорт в животе, гастроинтестинальную боль.
(10)Включая внутреннюю дрожь, двигательное беспокойство, напряжение, психомоторное возбуждение.
(11)Включая пробуждения среди ночи, раннее утреннее пробуждение, трудности засыпания.
(12)Включая гиперсомнию, седацию.
(13)Включая астению.
(14)Включая увеличение систолического артериального давления, диастолического давления, систолическую артериальную гипертензию, диастолическую гипертензию, гипертоническую болезнь, гипертонию.
(15)Включая анорексию.
(16)Включая мышечную ригидность.
(17)Включая миалгию и боль в шее.
(18)Включая гипестезию, гипестезию области лица, гипестезию области гениталий, парестезию ротовой полости, очень редко (< 0,01 %) ощущение удара электрическим током (при прекращении терапии).
(19)Включая спутанность сознания.
(20)Включая кошмары.
(21)Включая отсутствие эякуляции.
(22)Нет статистически значимых различий с плацебо.
Отмена дулоксетина (особенно одномоментная) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию), нарушение сна (включая бессонницу и яркие сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.
В целом, при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов, эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными.
При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимающих дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина, которое на 0,3 % превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получающих другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов.
Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавщих дулоксетин, не отличались от таковой в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не было.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Обострение маниакального/гипоманиакального состояния. Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе.
Эпилептические припадки. Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.
Мидриаз. Наблюдались случаи мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении дулоксетина у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
Повышение артериального давления. В единичных случаях отмечался подъем артериального давления в период лечения дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления.
Суицидальное поведение. Опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением. Также как прием других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН), прием дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжен с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения.
Применение дулоксетина у пациентов младше 18 лет не исследовалось, поэтому препарат Дулоксетин Канон не предназначен для использования у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приемом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной группы не установлена. В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах.
Повышенный риск кровотечений. СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений, в том числе желудочно-кишечных (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), аспирин) и пациентам со склонностью к кровотечениям в анамнезе.
Гипонатриемия. Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия сыворотки было ниже, чем 110 ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости. Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость). Признаки и симптомы, проявляющиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения, судороги.
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). У пациентов, получающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин в комбинации с ИМАО или в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.
Нарушение функции печени или почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.
Повышение активности печеночных ферментов. У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены дулоксетина. Серьезное повышение активности печеночных ферментов (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печении холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимися заболеваниями печени.
Влияние на способность управления транспортными средствами
В ходе исследований дулоксетина не было выявлено нарушений психомоторных реакций, когнитивных функций и памяти. Однако прием препарата может сопровождаться сонливостью. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при необходимости управления транспортными средствами или работы с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка:
Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приемом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приемом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000 мг. Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях на животных основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.
Лечение. Специфический антидот не известен, однако, в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматической и поддерживающей терапии. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приема препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.
Показания
Депрессия;
Болевая форма периферической диабетической нейропатии;
Генерализованное тревожное расстройство;
Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
Возраст до 18 лет (отсутствует клинический опыт применения дулоксетина у пациентов данной возрастной группы);
Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);
Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).
Беременность и период грудного вскармливания:
Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.
Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14 % от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии дулоксетином.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО. Для селективных ИМАО обратимого действия, таких как моклобемид, риск возникновения серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, совместное применение ИМАО обратимого действия и дулоксетина не рекомендуется.
Ингибиторы изофермента CYP1A2. В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1А2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазматический клиренс дулоксетина примерно на 77 %. Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует использовать меньшие дозы дулоксетина.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2. Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1А2.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются системой изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
Ингибиторы изофермента CYP2D6. Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
Препараты, влияющие на ЦНС. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны, трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.
Серотониновый синдром. В редких случаях при совместном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный, венлофаксин или триптаны, трамадол, финидин и триптофан.
Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3А. Специфические исследования лекарственных взаимодействий in vivo не проводились.
Антикоагулянты и антитромботические препараты. В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.
Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применении дозы в 40 мг.
Индукторы изофермента CYP1А2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже.
Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови. Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90 %). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.
(2839)
Дозування
Всередину. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи і не розчавлюючи. Не можна додавати препарат в їжу або змішувати його з рідинами, так як це може пошкодити кишечнорастворимую оболонку пелет. Рекомендована початкова доза препарату становить 60 мг 1 раз на день незалежно від прийому їжі. У деяких пацієнтів для досягнення позитивного результату необхідно збільшити дозу 60 мг 1 раз на день до максимальної дози 120 мг на день у два прийоми. Систематична оцінка прийому препарату у дозі понад 120 мг не проводилас��. У пацієнтів з нирковою недостатністю: рекомендована початкова доза повинна становити 30 мг 1 раз на день у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (термінальна стадія ХНН, кліренс креатиніну < 30 мл/хв). У пацієнтів з порушенням функції печінки: слід знизити початкову дозу препарату або скоротити кратність прийому у пацієнтів з цирозом. Різкої відміни терапії слід уникати. При припинення лікування дулоксетином дозу слід поступово зменшувати протягом одного-двох тижнів для того, щоб знизити ризик розвитку синдрому «відміни». Якщо п��після зниження дози або після припинення лікування виникають виражені симптоми синдрому «відміни», то може бути розглянуто продовження прийому раніше призначеної дози. Згодом лікар може продовжити зниження дози, але більш поступово.
Лікарська форма
Тверді желатинові капсули № 3 (дозування 30 мг) або № 1 (дозування 60 мг), корпус і кришечка синього кольору. Вміст капсул – сферичні мікрогранули від майже білого до жовтувато-білого кольору.Склад
Одна капсула кишечнорастворимая містить:
активна речовина: ��улоксетин, пелети 176,5 мг, у тому числі: дулоксетина гідрохлорид 33,68 мг, в перерахунку на дулоксетин 30 мг, гіпромелоза Е5 (гідроксипропілметилцелюлоза) 10,54 мг, гіпромелоза HP55 (гідроксипропілметилцелюлоза) 15,51 мг, крохмаль 44,09 мг, манітол 47,3 мг, натрію лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титану діоксид 1,15 мг, цетиловий спирт 1,55 мг;
тверда желатинова капсула № 3: корпус – барвник синій патентований V, титану діоксид, желатин; кришечка – барвник синій патентований V, титану діоксид, желатин.Фармакологічна дія
Дулоксетин є антидепресантом, інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, слабко пригнічує захоплення дофаміну, не володіючи значущим спорідненістю до гістамінергіческіх, дофамінергічною, холінергічними і адренергічних рецепторів. Механізм дії дулоксетина при лікуванні депресії полягає у пригніченні зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, в результаті чого підвищується серотонинергическая і норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС.
Дулоксетин має центральним механізмом придушення больового синдрома, що в першу чергу проявляється підвищенням порога больової чутливості при больовому синдромі нейропатичної етіології.Фармакокінетика
Всмоктування
Дулоксетин добре всмоктується при прийомі всередину. Всмоктування починається через 2 години після прийому препарату. Максимальна концентрація (Смах) досягається через 6 годин після прийому препарату.
Прийом їжі не впливає на максимальну концентрацію препарату, але збільшує час досягнення максимальної концентрації (TCmax) з 6 до 10 годин, що опосередковано зменшує ступінь всасыванія (приблизно на 11 %).
Розподіл
Дулоксетин добре зв'язується з білками сироватки (> 90 %), в основному з альбуміном і ?l-кислим глікопротеїном, але порушення з боку печінки або нирок не впливають на ступінь зв'язування з білками.
Метаболізм
Дулоксетин активно метаболізується і його метаболіти в основному виводяться з сечею.
Як ізофермент CYP2D6, так і ізофермент CYP1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів (глюкуроновый кон'югат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-кон'югат 5-гідрокси,6-метоксидулоксетина).
Циркулюючі метаболіти не мають фармакологічної активності.
Виведення
Тривалість періоду напіввиведення (Т1/2) дулоксетина становить 12 годин. Середній кліренс дулоксетина становить 101 л/ч.
Окремі групи пацієнтів
Стать: незважаючи на те, що були виявлені відмінності фармакокінетики між чоловіками і жінками (середній кліренс дулоксетина нижче у жінок), ці відмінності не настільки великі, щоб виникала необхідність у корекції дози залежно від статі.
Вік: незважаючи на те, що були виявлені відмінності фармакокінетики між пацієнтами середнього та похилого віку (площа під кривою «концентрація/час» (AUC) вищий і тривалість Т1/2 препарату більше у літніх), цих відмінностей недостатньо для зміни дози в залежності від віку пацієнтів.
Порушення функції нирок: у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (термінальна стадія ХНН – хронічної ниркової недостатності), які знаходяться на гемодіалізі, значення Смах і AUC дулоксетина збільшувалися в 2 рази. У зв'язку з цим з��едует розглянути доцільність зменшення дози препарату у пацієнтів з клінічно вираженим порушенням функції нирок.
Порушення функції печінки: у пацієнтів з клінічними ознаками печінкової недостатності може спостерігатися уповільнення метаболізму і виведення дулоксетина. Після одноразового прийому 20 мг дулоксетина у 6 пацієнтів з цирозом печінки з помірним порушенням функції печінки (Клас В за шкалою Чайлд-П'ю) тривалість Т1/2 дулоксетина була приблизно на 15 % вище, ніж у здорових людей відповідної статі і збільш.аста з п'ятикратним збільшенням середньої експозиції. Незважаючи на те, що Cmax у пацієнтів з цирозом була такою ж, як і у здорових людей, Т1/2 був, приблизно, в 3 рази довше.Побічні дії
аиболее часто зустрічаються побічними ефектами у пацієнтів, які приймають дулоксетин, були нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість і запаморочення. Тим не менше, більшість цих побічних ефектів були легкими та помірними, виникали на початку терапії, і надалі їх вираженість зменшувалася.
Класифікація ВООЗ частоти розвитку��очних ефектів:
дуже часто - 1/10 призначень (>10 %)
часто - 1/100 призначень (> 1 % та <10 %)
нечасто - 1/1000 призначень (>0.1 % та <1 %)
рідко - 1/10000 призначень (>0.01 % та <0.1 %)
дуже рідко - менше 1/10000 призначень (<0.01 %)
Інфекційні та паразитарні захворювання
Нечасто: ларингіт.Порушення з боку імунної системи
Рідко: анафілактична реакція, гіперчутливість.
Порушення з боку ендокринної системи
Рідко: гіпотиреоз.Порушення з зякщо сторони обміну речовин і харчування
Дуже часто: зниження апетиту(15).
Нечасто: гіперглікемія (особливо часто відзначається у пацієнтів з цукровим діабетом).
Рідко: зневоднення, гіпонатріємія, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона6.
Порушення психіки
Дуже часто: безсоння(11). Часто: ажитація(10), тривога, незвичайні сновидіння(20), зниження лібідо (включаючи втрату лібідо), порушення оргазму (включаючи аноргазмію).
Нечасто: суїцидальні думки(5,22), розлади сну, бруксизм, дезорієнтація(19), апатія. Рідко: суїцидальна поведінка(5,22), манія, галюцинації, агресія і ворожість(4).
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто: запаморочення, головний біль, сонливість(12).
Часто: тремор, парестезії(18).
Нечасто: міоклонус, акатизія(22), підвищена збудливість, порушення концентрації уваги, летаргія, дисгевзія, дискінезія, синдром неспокійних ніг, зниження якості сну.
Рідко: серотоніновий синдром6, судоми(1), психомоторне возбуждение6, екстрапірамідні розлади(6).
Наруш��ня з боку органу зору
Часто: нечіткість зору.
Нечасто: мідріаз, порушення зору.
Рідко: глаукома, сухість очей.
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення
Часті: шум у вухах(1).
Нечасто: вертиго, біль у вухах.
Порушення з боку серця
Часто: відчуття серцебиття.
Нечасто: тахікардія, суправентрикулярная аритмія, переважно фібриляція передсердь.
Порушення з боку судин
Часто: гіперемія (включаючи «припливи»).
Нечаст��: гіпертензія(3,22), підвищення артеріального тиску(3,14), похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія(2), непритомність(2).
Рідко: гіпертонічний криз(3,6).
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часті: позіхання, біль у ротоглотці.
Нечасто: відчуття стиснення в горлі, носова кровотеча.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто: сухість у роті (12,8 %), нудота (24,3 %), запор.
Часто: діарея, блювання, диспепсія (включаючи дискомфорт у животі), м��теоризм, біль у животі(9).
Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі(7), гастроентерит, гастрит, відрижка, дисфагія.
Рідко: стоматит, запах з рота, гематохезия.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто: гепатит(3), гостре ураження печінки.
Рідко: печінкова недостатність(6), жовтяниця(6).
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: посилене потовиділення, висипання, свербіж.
Нечасто: нічне потовиділення, кропив'янка, контактний дерматит, холодний піт, фотосенсибилизац��я, підвищена схильність до утворення синців.
Рідко: синдром Стівенса-Джонсона6, ангіоневротичний набряк(6).
Дуже рідко: контузія тканин.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини
Часто: кістково-м'язовий біль(17), скутість м'язів(16), м'язові спазми.
Нечасто: м'язові судоми.
Рідко: тризм.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Часто: збільшення частоти сечовипускання.
Нечасто: затримка сечі, дизурія, утруднене початок сечовипускання, ніктурія, пол��урія, ослаблення потоку сечі.
Рідко: незвичайний запах сечі.
Порушення з боку статевих органів та молочної залози
Часто: еректильна дисфункція.
Нечасто: порушення еякуляції(21), затримка еякуляції, сексуальна дисфункція, гінекологічні кровотечі, порушення менструального циклу, біль у яєчках.
Рідко: симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія.
Загальні розлади та порушення у місці введення
Дуже часто: підвищена втомлюваність(13).
Часто: падіння(8), зміна смакових ощущений.
Нечасто: біль у грудях(22), нетипові відчуття, відчуття голоду, спрага, озноб, нездужання, відчуття жару, порушення ходи.
Лабораторні та інструментальні дані
Часто: зниження маси тіла. Нечасто: збільшення маси тіла, підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, білірубіну, креатинфосфокінази, патологічне відхилення показників печінкових ензимів, підвищення концентрації калію в крові. Рідко: збільшення концентричні��рації холестерину в крові.
(1)Випадки судом і шуму у вухах були відзначені також і після завершення лікування дулоксетином.
(2)Ортостатична гіпотензія та запаморочення відзначалися особливо на початку лікування.
(3)Див. розділ «Особливі вказівки».
(4)Випадки агресії і ворожості відзначалися особливо на початку лікування дулоксетином або після його завершення.
(5)Випадки суїцидальних думок або суїцидальної поведінки відзначалися під час терапії дулоксетином або у ранній період після завершення лікування.
(6)Предполагае��а частота небажаної реакції. Не спостерігалися в ході клінічних досліджень.
(7)Також включає в себе геморагічну діарею, кровотечі з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, блювання кров'ю, гемороїдальні кровотечі, мелень, ректальні кровотечі, виразкові кровотечі.
(8)Падіння зустрічалися частіше в літньому віці (? 65 років).
(9)Включаючи біль у верхніх і нижніх відділах живота, напруження передньої черевної стінки, дискомфорт у животі, гастроинтестинальную біль.
(10)Включаючи внутрішнє тремтіння, двиг��валий занепокоєння, напруження, психомоторне збудження.
(11)Включаючи пробудження серед ночі, раннє ранкове пробудження, труднощі засинання.
(12)Включаючи гіперсомнію, седацию.
(13)Включаючи астенію.
(14)Включаючи збільшення систолічного артеріального тиску, діастолічного тиску, систолическую артеріальну гіпертензію, діастолічну гіпертензію, гіпертонічну хворобу, гіпертонію.
(15)Включаючи анорексію.
(16)Включаючи м'язову ригідність.
(17)Включаючи міалгію та біль у шиї.
(18)Включаючи гіперестезію, гіперестезію області особи, гіперестезію області геніталій, парестезію ротової порожнини, дуже рідко (< 0,01 %) відчуття удару електричним струмом (при припиненні терапії).
(19)Включаючи сплутаність свідомості.
(20)Включаючи кошмари.
(21)Включаючи відсутність еякуляції.
(22)Немає статистично значущих відмінностей з плацебо.
Скасування дулоксетина (особливо одномоментна) найчастіше призводить до виникнення синдрому «відміни», що включає наступні симптоми: запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестези��), порушення сну (включаючи безсоння та яскраві сновидіння), слабкість, сонливість, ажіотаж або тривогу, нудоту та/або блювання, тремор, головний біль, дратівливість, діарею, гіпергідроз і вертиго.
В цілому, при прийомі СІЗЗС та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ИОЗСН), ці явища мають слабку або помірну ступінь вираженості і обмежений характер. Тим не менш, у деяких пацієнтів, ці явища можуть бути більш тяжкими і/або тривалими.
При короткочасному прийомі дулоксетина (до 12 тижнів) у пацієнтів з больовою формою периферичної діабетичної нейропатії спостерігалося незначне збільшення глюкози в крові натще на тлі збереження стабільної концентрації глікозильованого гемоглобіну, як у приймаючих дулоксетин, так і в групі плацебо. При тривалій терапії дулоксетином (до 52-х тижнів) було відзначено деяке збільшення концентрації глікозильованого гемоглобіну, що на 0,3 % перевершувало збільшення відповідного показника у пацієнтів, які отримують інше лікування. Щодо концентрації глюкози натще і общег�� холестерину в крові у пацієнтів, що приймали дулоксетин, спостерігалося невелике збільшення цих показників порівняно з невеликим зниженням, зазначеним у контрольній групі пацієнтів.
Коригувати (щодо частоти серцевих скорочень) величина QT-інтервалу у пацієнтів, принимавщих дулоксетин, не відрізнялися від таких у групі плацебо. Клінічно значущих відмінностей між показниками інтервалів QT, PR, QRS або QTcB в групі пацієнтів, що приймали дулоксетин, і в групі плацебо не було.Особливості продажу
рецептурніПро��обые умови
Загострення маніакального/гипоманиакального стану. Як і при застосуванні аналогічних препаратів, що чинять вплив на ЦНС, дулоксетин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з маніакальними епізодами в анамнезі.
Епілептичні припадки. Як і при застосуванні аналогічних препаратів, що чинять вплив на ЦНС, дулоксетин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з епілептичними нападами в анамнезі.
Мідріаз. Спостерігалися випадки мідріазу при прийомі дулоксетина, тому слід соблюдать обережність при призначенні дулоксетина у пацієнтів з підвищеним внутрішньоочним тиском або у осіб з ризиком розвитку гострої закритокутової глаукоми.
Підвищення артеріального тиску. У поодиноких випадках відзначався підйом артеріального тиску в період лікування дулоксетином. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або іншими серцево-судинними захворюваннями рекомендовано проводити вимірювання артеріального тиску.
Суїцидальна поведінка. Небезпека скоєння суїциду існує у всіх пацієнтів з розпуку��ї та деякими іншими психічними розладами. Ця небезпека може зберігатися аж до настання ремісії. Внаслідок цього пацієнти, у яких небезпека скоєння самогубства найбільш висока, повинні в процесі фармакотерапії перебувати під ретельним медичним наглядом. Також як прийом інших препаратів, що мають подібний із дулоксетином механізм фармакологічної дії (СІЗЗС, ИОЗСН), прийом дулоксетина в процесі лікування, або при його припинення в ряді випадків був пов'язаний з розвитком суїцидальних думок і суїцидального поведінки.
Застосування дулоксетина у пацієнтів молодше 18 років не досліджувалася, тому препарат Дулоксетин Канон не призначений для використання у таких пацієнтів. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дулоксетина і виникненням суїцидальних явищ у пацієнтів цієї вікової групи не встановлена. У той же час деякі аналітичні огляди результатів низки досліджень із застосуванням антидепресантів для лікування психічних розладів вказують на підвищений ризик розвитку суїцидальних думок та/або суиц��дального поведінки у дітей, підлітків і дорослих молодше 25 років порівняно з плацебо. Лікарям слід переконати пацієнтів в будь-який час повідомляти про всі турбують їх думках і почуттях.
Підвищений ризик кровотеч. СІЗЗС і ИОЗСН, в тому числі дулоксетин, можуть збільшити ризик розвитку кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових (див. розділ «Побічні дії»). Тому дулоксетин слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають антикоагулянти і/або лікарські препарати, що впливають на функцію тромбоцитів (наприклад, нестер��идные протизапальні засоби (НПЗЗ), аспірин) і пацієнтам зі схильністю до кровотеч в анамнезі.
Гіпонатріємія. Дуже рідко повідомлялося про випадки гіпонатріємії (у деяких випадках вміст натрію сироватки було нижче, ніж 110 ммоль/л). Більшість з цих випадків відбувалося у пацієнтів літнього віку, особливо у поєднанні із зміненим балансом рідини в недавньому анамнезі або при наявності умов, сприяючих до зміни балансу рідини. Гіпонатріємія може проявлятися у вигляді неспецифічних симптомів (так��х як запаморочення, слабкість, нудота, блювання, сплутаність свідомості, сонливість, млявість). Ознаки і симптоми, які проявляються в більш важких випадках, включали запаморочення, падіння, судоми.
Інгібітори моноаміноксидази (ІМАО). У пацієнтів, які отримують інгібітор зворотного захоплення серотоніну в комбінації з ІМАО, відзначалися випадки серйозних реакцій, іноді з летальним наслідком, серед яких зустрічалися гіпертермія, ригідність, міоклонус, периферичні порушення з можливими різкими коливаннями показників життєво важливих функцій і��зміни психічного статусу, що включають виражене збудження з переходом у делірій і кому. Ці реакції також спостерігалися у пацієнтів, яким незадовго до призначення ІМАО був скасований інгібітор зворотного захоплення серотоніну. У деяких випадках у пацієнтів спостерігалися симптоми, характерні для злоякісного нейролептичного синдрому. Ефекти комбінованого застосування дулоксетина і ІМАО не оцінювалися ні у людей, ні у тварин. Тому, враховуючи той факт, що дулоксетин є інгібітором зворотного захоплення і серотоніну, і норадреналіну, не рекомендується приймати дулоксетин в комбінації з ІМАО або протягом, як мінімум, 14 днів після припинення лікування ІМАО. Грунтуючись на тривалості Т1/2 дулоксетина, слід зробити перерву, як мінімум, на 5 днів після закінчення прийому дулоксетина перед прийомом ІМАО.
Порушення функції печінки або нирок. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю спостерігається підвищення концентрації дулоксетина в плазмі. Якщо у таких пацієнтів прийом дулоксетина клиничес��і обґрунтований, слід застосовувати більш низькі початкові дози препарату.
Підвищення активності печінкових ферментів. У деяких пацієнтів, які приймали дулоксетин у клінічних дослідженнях, відзначалося підвищення активності ферментів печінки. Спостережувані відхилення носили, як правило, минущий характер і зникали самостійно, або після відміни дулоксетина. Серйозне підвищення активності печінкових ферментів (у 10 і більше разів перевищує верхню межу норми), а також ураження печінки холестатичного або змішаного генез�� відзначалися рідко, і в ряді випадків були пов'язані з надмірним вживанням алкоголю, або попереднім захворюванням печінки. Рекомендовано з обережністю застосовувати дулоксетин у пацієнтів, що вживають алкоголь у значних кількостях, а також з наявними захворюваннями печінки.
Вплив на здатність керування транспортними засобами
В ході досліджень дулоксетина не було виявлено порушень психомоторних реакцій, когнітивних функцій і пам'яті. Однак прийом препарату може супроводжуватися сонливістю. У зв'язку з цим пацієнтам, які приймають дулоксетин, слід проявляти обережність при необхідності керування транспортними засобами або роботи з механізмами, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Передозування:
Відомо про випадки передозування у клінічних дослідженнях з одномоментним прийомом всередину до 3000 мг дулоксетина як одного, так і в поєднанні з іншими препаратами. При цьому один з таких випадків закінчився летальним результатом. Однак спонтанні (постмаркетингові повідомлення содержали опису летальних гострих передозувань, як правило, з комбінованим прийомом декількох препаратів, у яких доза дулоксетина становила не більше 1000 мг. Передозування дулоксетина (ізольована або комбінована) може супроводжуватися такими симптомами: сонливість, кома, клонічні судоми, серотоніновий синдром, блювання і тахікардія. У доклінічних дослідженнях на тваринах основні ознаки інтоксикації, пов'язаної з передозуванням, ставилися до порушень з боку центральної нервової і травної систем і вк��ючали такі прояви, як тремор, клонічні судоми, атаксію, блювання і зниження апетиту.
Лікування. Специфічний антидот не відомий, проте, у разі розвитку серотонінового синдрому можливо корекційна лікування ципрогептадином і застосування методів нормалізації температури тіла. Слід забезпечити достатній приплив свіжого повітря. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та стежити за основними показниками життєдіяльності, поряд з проведенням симптоматичної та підтримуючої терапії. Промывание шлунка може бути показано у тому випадку, якщо пройшло небагато часу з моменту прийому препарату всередину, або в рамках симптоматичного лікування. В цілях обмеження всмоктування може бути застосовано активоване вугілля. Дулоксетин характеризується великим об'ємом розподілу, у зв'язку з чим ефективність форсованого діурезу, гемоперфузії, обмінної перфузії видається сумнівною.Свідчення
Депресія;
Больова форма периферичної діабетичної нейропатії;
Генералізоване тривожний розлад;
Хронический больовий синдром скелетно-м'язової системи (у тому числі обумовлений фибромиалгией, хронічний больовий синдром у нижніх відділах спини і при остеоартрозі колінного суглоба).Протипоказання
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази (ІМАО);
Некомпенсована закритокутова глаукома;
Вік до 18 років (відсутній клінічний досвід застосування дулоксетина у пацієнтів цієї вікової групи);
Дефіцит сахарази/з��альтазы, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
Захворювання печінки, що супроводжується печінковою недостатністю;
Одночасний прийом потужних інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (флувоксаміну, ципрофлоксацину, эноксацина);
Важка ХНН (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв);
Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
З обережністю
Манія та біполярні розлади (у тому числі в анамнезі), судоми (у тому числі в анамнезі), внутрішньоочна гіпертензія або ризик розвитку гострого п��иступа закритокутової глаукоми, суїцидальні думки та спроби в анамнезі, підвищений ризик гіпонатріємії (літні пацієнти, цироз печінки, дегідратація, прийом діуретиків), порушення функції печінки та ниркова недостатність (КК 30-60 мл/хв).
Вагітність і період грудного вигодовування:
Із-за недостатнього досвіду застосування дулоксетина під час вагітності препарат слід призначати тільки в тому випадку, якщо потенційна користь для матері значно перевищує потенційний ризик для плода. Пацієнти повинні бути кондендени, що в разі настання або планування вагітності в період лікування дулоксетином, їм необхідно повідомити про це свого лікаря.
Епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) під час вагітності, особливо на пізніх термінах, може збільшувати ризик персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених. Незважаючи на відсутність досліджень по вивченню взаємозв'язку персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених і застосування СИОЗЗ потенційний ризик не може бути виключений, враховуючи механізм дії дулоксетина (інгібування зворотного захоплення серотоніну).
Як і при призначенні інших серотонінергічних препаратів, синдром «відміни» може спостерігатися у новонароджених у випадку застосування дулоксетина матір'ю на пізньому терміні вагітності. Синдром «відміни» включає наступні симптоми: знижений артеріальний тиск, тремор, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, труднощі годування, респіраторний дісстресс-синдром, судоми. Більшість�� симптомів спостерігалося під час пологів або в перші кілька днів після пологів.
Зважаючи на те, що дулоксетин проникає в грудне молоко (концентрація у плода становить з розрахунку мг/кг маси тіла приблизно 0,14 % від концентрації у матері), не рекомендується годування груддю під час терапії дулоксетином.Лікарська взаємодія
Інгібітори моноаміноксидази (ІМАО). Із-за ризику розвитку серотонінового синдрому дулоксетин не слід застосовувати в комбінації з ІМАО, і протягом, як мінімум, 14 днів після припинення лікування ІМАО. Грунтуючись на тривалості періоду напіввиведення дулоксетина слід зробити перерву, як мінімум, на 5 днів після закінчення прийому дулоксетина перед прийомом ІМАО. Для селективних ІМАО оборотного дії, таких як моклобемид, ризик виникнення серотонінового синдрому нижче. Тим не менш, спільне застосування ІМАО оборотного дії і дулоксетина не рекомендується.
Інгібітори ізоферменту CYP1A2. У зв'язку з тим, що ізофермент CYP1A2 бере участь в метаболізмі дулоксетина, одночасний прийом дулоксетина з потенційними ингибит��рамі ізоферменту CYP1A2, ймовірно призведе до підвищення концентрації дулоксетина. Потужний інгібітор ізоферменту CYP1A2 флувоксамін (100 мг 1 раз на добу) знижував середній плазматичний кліренс дулоксетина приблизно на 77 %. Слід виявляти обережність при призначенні дулоксетина з інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (наприклад, деякі хінолонові антибіотики) і слід використовувати менші дози дулоксетина.
Препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP1A2. Одночасне застосування дулоксетина (60 мг 2 рази в день) не мало значного влиянія на фармакокінетику теофіліну, метаболизирующегося ізоферментом CYP1A2. Дулоксетин навряд чи чинить клінічно значущий вплив на метаболізм субстратів ізоферменту CYP1A2.
Препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6. Дулоксетин є помірним інгібітором ізоферменту CYP2D6. При прийомі дулоксетина в дозі 60 мг 2 рази на день разом з одноразовим прийомом дезипраміну, субстрату ізоферменту CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Одночасний прийом дулоксетина (40 мг 2 рази на день) підвищував рівноважну концентрацію толтеродину (2 мг 2 рази на день) на 71 %, але не впливав на фармакокінетику 5-гидроксиметаболита. Таким чином, слід проявляти обережність при використанні дулоксетина з препаратами, що переважно метаболізуються системою ізоферменту CYP2D6 і мають вузький терапевтичний індекс.
Інгібітори ізоферменту CYP2D6. Так як ізофермент CYP2D6 бере участь у метаболізмі дулоксетина, одночасне застосування дулоксетина з потенційними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 може призвести до підвищення концентрацій дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз на день) сн��жав середній кліренс дулоксетина приблизно на 37 %. При застосуванні дулоксетина з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, СІЗЗС) слід дотримуватися обережності.
Препарати, що впливають на ЦНС. Слід проявляти обережність при застосуванні дулоксетина разом з іншими препаратами і засобами, що впливають на ЦНС, особливо з тими, які мають схожий механізм дії, включаючи алкоголь. Одночасне застосування з іншими препаратами, що володіють серотонергічних дією (наприклад, ИОЗСН, СІЗЗС, триптаны, трамадол), може призводити до ра��витку серотонінового синдрому.
Серотоніновий синдром. У рідкісних випадках при спільному застосуванні СІЗЗС (наприклад, пароксетин, флуоксетин) і серотонінергічних препаратів спостерігався серотоніновий синдром. Необхідно дотримуватись обережності при застосуванні дулоксетина спільно з серотонінергічними антидепресантами, такими як СІЗЗС, трициклічні антидепресанти (кломіпрамін або амітриптилін), звіробій продірявлений, венлофаксин або триптаны, трамадол, финидин і триптофан.
Оральні контрацептиви та інші стерои��ві препарати. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що дулоксетин не індукує каталітичну активність ізоферменту СУР3А. Специфічні дослідження лікарських взаємодій in vivo не проводили.
Антикоагулянти та антитромботичні препарати. У зв'язку з потенційним підвищеним ризиком кровотеч, пов'язаних з фармакодинамічним взаємодією, необхідно проявляти обережність при сумісному застосуванні дулоксетина та антикоагулянтів або антитромботичних препаратів. Крім того, при спільному прим��зміні дулоксетина і варфарину підвищувалося значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тим не менш, одночасне застосування дулоксетина і варфарину в стабільних умовах у здорових добровольців у рамках клінічного дослідження фармакології не виявило клінічно значущої зміни показника МНО від середнього або зміни фармакокінетики право - або левовращающего ізомеру варфарину.
Антациди та антагоністи Н2-гістамінових рецепторів. Спільне застосування дулоксетина і алюміній - і магнийсодержащих антацидів ічи дулоксетина і фамотидин не мало значного впливу на ступінь абсорбції дулоксетина при застосуванні дози 40 мг.
Індуктори ізоферменту CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що в порівнянні з некурящими пацієнтами у пацієнтів-курців концентрація дулоксетина в плазмі майже на 50 % нижче.
Препарати, високою мірою зв'язуються з білками крові. Дулоксетин значною мірою зв'язується з білками плазми (> 90 %). Тому призначення дулоксетина пацієнту, який приймає інший препарат, в��сокої мірою зв'язується з білками плазми, може призвести до підвищення концентрації вільних фракцій обох препаратів.
