Дозировка
Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально. Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Внутривенное введение в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели; для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20мг/м ; в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели. Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови: снижение на 50% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл; снижение на 75% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2. У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м2. Введение в мочевой пузырь Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря. Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями). Внутриартериальное введение Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.
Передозировка
Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность). Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.
Лекарственная форма
Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц.
Состав
1 мл препарата содержит:
Активное вещество: доксорубицина гидрохлорид 2 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9 мг, хлористоводородная кислота (10 % раствор) - 0,26 мг, вода для инъекций - 993,74 мг.
Фармакологическое действие
Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, вьщеленный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах митоза.
Фармакокинетика
Не абсорбируется при пероральном применении. После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме; длительный период полувыведения связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет 50-85%. Объем распределения - от 800-3500 л/м2.
Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения - 20-48 часов для доксорубицина и доксорубицинола.
Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью.
Выведение: с желчью - 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, почками 5 - 12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.
Фармакокинетика в особых группах
Дети. Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.
Пол. Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).
Раса. Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не требует корректировки дозы.
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - >10%, частые - >1%<10%, нечастые - >0,1%<1%, редкие - >0,01%<0,1%, очень редкие - <0,01%.
Со стороны органов кроветворения
очень частые: дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
частые: ранняя (острая) кардиотоксичность: синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (неспецифические изменения волн ST-T), снижение артериального давления, ощущение сердцебиения; поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности: одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит.
очень редкие: флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
Со стороны пищеварительной системы
очень частые: тошнота, рвота, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Со стороны мочеполовой системы
частые: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии);
редкие: нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.
Со стороны органов чувств
редкие: конъюнктивит, кератит, слезотечение.
Со стороны кожи и кожных придатков
очень частые: обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль в месте введения, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.
Со стороны дыхательной системы:
очень редкие: тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.
Местные реакиии
не частые: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, (если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену). В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.
При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
При внутрипузырном введении: цистит.
Прочие
редкие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей развитие поздних неопластических заболеваний, в частности миелоидная лейкемия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.
Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, электрокардиограмма). Раннее выявление сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важно для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки -снижение артериального давления, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки - снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.
Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия ST-сегмента или не выраженные нарушения ритма), и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако, если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м ; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином
рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м . Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции. При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.
Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы в течение 3-5 минут.
Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Рак молочной железы, рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.
Беременность и период кормления грудью.
Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3), выраженной печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряная оспа, опоясывающий герпес).
Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с прорастанием в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.
С осторожностью
С осторожностью следует применять у пациентов получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; детского возраста, пожилых пациентов.
Применение при беременности и в период лактации
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин беременным женщинам.
Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Лекарственное взаимодействие
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.
При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, даунорубицин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин, циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Рекомендуемая доза доксорубицина - не более 400 мг/м2. Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.
На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.
При совместном применении циклоспорина и доксорубицина увеличиваются концентрации обоих препаратов в плазме крови. Это может привести к увеличению риска развития миелотоксичности и иммуносупрессии.
Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.
Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов.
Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.
Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.
Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.
В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.
(5261)
Дозування
Внутрішньовенно, внутрипузырно або внутрішньоартеріально. Доксорубіцин може застосовуватися як у якості монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. Внутрішньовенне введення у якості монотерапії рекомендована доза на цикл становить 60-75 мг/м2 кожні три тижні. Зазвичай препарат вводиться одноразово протягом циклу; однак циклову дозу можна розділити на декілька введень (наприклад, вводити протягом перших трьох днів поспіль або в перший та восьмий день циклу). Цикли повторюються кожні 3-4 тижні; для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо на серце, застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20мг/м ; у комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається в циклової дозі 30-60 мг/м2 кожні 3-4 тижні. Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена у відповідності з концентрацією загального білірубіну в сыворотк�� крові: зниження на 50% рекомендованої дози при концентрації білірубіну в сироватці крові 1,2-3,0 мг/дл; зниження на 75% рекомендованої дози при концентрації білірубіну в сироватці крові вище 3,0 мг/дл. Сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м2. У хворих, що одержували раніше променеву терапію на ділянку легенів і середостіння або лікувалися іншими кардиотоксическими препаратами, сумарна доза доксорубіцину не повинна бути більше 400 мг/м2. Введення в сечовий міхур Введення в сечовий міхур застосовується для лікування поверхневих впухолей сечового міхура, а також профілактики рецидивів після трансуретральной резекції. Введення в сечовий міхур не застосовується для лікування інвазивних пухлин з проростанням в м'язову стінку сечового міхура. Рекомендована доза для внутрішньоміхурового введення - 30-50 мг на инстилляцию (крапельне введення), з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця, в залежності від цілей терапії - лікування або профілактика. Рекомендована концентрація розчину - 1 мг/мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду. Після завершення інстиляції для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні п'ятнадцять хвилин. Як правило, препарат має перебувати в сечовому міхурі протягом 1-2 годин. В кінці інстиляції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур. Щоб не допустити надмірного розведення препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утримуватись від прийому рідини протягом 12 год перед інстиляцією. Системне всмоктування доксорубіцину при інстиляції в мочевой міхур є дуже низьким. При проявах місцевої токсичної дії (хімічний цистит, що може проявлятися дизурією, поліурією, ніктурією, болісним сечовипусканням, гематурією, дискомфортом в ділянці сечового міхура, некрозом стінки сечового міхура) дозу, призначену для інстиляції, слід розчинити у 50-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Особливу увагу слід приділити проблемам, пов'язаним з катетеризацією (наприклад, при обструкції сечовивідного каналу, зумовленої масивними внутрипузырными опухлями). Внутрішньоартеріальне введення Хворим на гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії доксорубіцин може бути введений внутрішньоартеріально в головну печінкову артерію в дозі 30-150 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців. Більш високі дози слід застосовувати тільки в тих випадках, коли одночасно здійснюється екстракорпоральне виведення препарату. Оскільки цей метод потенційно небезпечний, і при його використанні, може виникнути повітряна емболія та/або артеріальний тромбоз, що приводить до поширеного некрозу тканини, внутрішньоартеріальне введення можуть здійснювати тільки лікарі, які досконало володіють цією методикою.Передозування
Симптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія, тромбоцитопенія), токсичні ураження шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, стоматит, ентерит, діарея), гострі ураження серця (зниження артеріального тиску, прискорене серцебиття, порушення ритму, болі в області серця, гостра серцева недостатність). Варт��ня: антидот до доксорубіцину не відомий. У випадку передозування рекомендується симптоматична терапія. Гемодіаліз не ефективний.
Лікарська форма
Прозорий розчин червоного кольору, вільний від сторонніх часток.Склад
1 мл препарату містить:
Активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид 2 мг.
Допоміжні речовини: натрію хлорид - 9 мг, хлористоводнева кислота (10 % розчин) - 0,26 мг, вода для ін'єкцій 993,74 мг.Фармакологічна дія
Доксорубіцин - протипухлинний антибіотик антрациклиновог�� ряду, вьщеленный з культури Streptomyces peucetius var. caesius. Надає антимитотическое та антипроліферативну дію. Описано три основних механізму дії доксорубіцину: взаємодія з ДНК, інгібування топоізомеразу I, ДНК і РНК полимераз, утворення вільних радикалів і пряму дію на мембрани клітин, що призводить до пригнічення реплікації ДНК і синтезу нуклеїнових кислот, а також до прямої цитотоксичної дії. Клітини чутливі до препарату в S - і G2-фази мітозу.Фармакокінетика
Не абсорбується при пероральному застосув��нді. Після внутрішньовенного введення доксорубіцин демонструє многофазовое розподіл: протягом перших п'яти хвилин відбувається швидкий захват доксорубіцину тканинами і зниження його концентрацій у плазмі; тривалий період напіввиведення пов'язаний з повільною елімінацією доксорубіцину з тканин. Концентрується в печінці, нирках, міокарді, селезінці, легенях. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Проникає через плацентарний бар'єр; виділяється з грудним молоком. Зв'язок з білками плазми становить 50-85%. Об'єм розподілу - від 800-3500 л/м2.
Частково метаболізується в печінці з утворенням активного метаболіту доксорубицинола, в меншій мірі з утворенням аглікону, зв'язується з глюкуронидами і сульфатами. Ферментативне відновлення доксорубіцину під дією оксидаз, редуктаз і дегідрогеназ призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії. Період напіввиведення - 20-48 годин для доксорубіцину і доксорубицинола.
Кліренс препарату із плазми варіює від 8 до 20 мл/хв/кг Кліренс доксоруби��їна здійснюється, в основному, шляхом метаболізму і екскреції з жовчю.
Виведення: з жовчю - 40% у незміненому вигляді протягом 7 днів, нирками 5 - 12% доксорубіцину і його метаболітів протягом 5 днів. Системний кліренс доксорубіцину значно знижується у жінок з ожирінням, маса тіла яких становить більше 130% від оптимальної.
Фармакокінетика в особливих групах
Діти. Кліренс доксорубіцину у дітей старше 2-х років перевищує такий у дорослих, у дітей молодше 2-х років наближається до значень кліренсу у дорослих.
Літні пацієнти. Корекції дози з урахуванням віку не потрібна.
Стать. Середній кліренс доксорубіцину у чоловіків значно вище, ніж у жінок. Однак, період напіввиведення доксорубіцину у чоловіків - більш тривалий у порівнянні з жінками (54 35 год відповідно).
Раса. Вплив раси на фармакокінетику доксорубіцину не вивчалося.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс доксорубіцину і доксорубицинола знижується.
Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не потребує корекції д��зи.Побічні дії
Частота розвитку побічних ефектів викладена відповідно до наступної градації: дуже часто - >10%, часто - >1%<10%, нечасті - >0,1%<1%, поодинокі - >0,01%<0,1%, дуже рідко - <0,01%.
З боку органів кровотворення
дуже часті: дозозалежна оборотна мієлосупресія (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія). Лейкопенія звичайно досягає мінімального значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день.
З боку серцево-сосуди��тієї системи
часті: рання (гостра) кардіотоксичність: синусова тахікардія, тахіаритмії (включаючи шлуночкову тахікардію), надшлуночкові або шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса та/або патологічні зміни на електрокардіограмі (ЕКГ) (неспецифічні зміни хвиль ST-T), зниження артеріального тиску, відчуття серцебиття; пізня (відстрочена) кардіотоксичність, яка проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка серця без клінічних ��имптомов та/або симптомами застійної серцевої недостатності: задишка, набряк легенів, периферичні набряки, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу, перикардит, міокардит.
дуже рідкісні: флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком).
З боку травної системи
дуже часті: нудота, блювання, виразки слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, езофагіт, виразковий коліт, як пр��віло на 5-10 день після початку лікування і може прогресувати при повторних терапевтичних циклах), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, біль в області живота, кровотеча з шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну і активності «печінкових» трансаміназ у сироватці крові.
З боку сечостатевої системи
часті: забарвлення сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину, гематурія, поліурія, странгурия, хворобливе сечовипускання, геморрагиче��кий цистит, аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, однак може наступити передчасна менопауза), олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня, це може відбутися через кілька років після закінчення терапії);
рідкі: нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти.
З боку органів чуття
рідкі: кон'юнктивіт, кератит, сльозотеча.
З боку шкіри та шкірних придатків
дуже часті: обр��тимая повна алопеція (відновлення росту волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату), гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висип, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія після введення доксорубіцину (зазвичай через 4-7 днів) відмічались гіперчутливість подразненої шкіри, поява еритеми з утворенням пухирців, набряк, сильний біль у місці введення, вологий эпидермит в місцях, що відповідають полям опромінення.
З боку дихальної сі��теми:
дуже рідкісні: тахипное, диспное, ексудативний плеврит, бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія.
Місцеві реакиии
не часті: еритематозна покресленість по ходу вени, в яку проводилася інфузія, місцевий флебіт або тромбофлебіт, флебосклероз (якщо доксорубіцин вводиться повторно в невелику вену). У разі потрапляння препарату В оточуючі тканини можуть виникати болючість, важке запалення підшкірної клітковини і некроз тканин.
При внутриартериальном введення в доповнення до системної токсичнос��і можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (імовірно, за рахунок рефлюкса препаратів в шлункову артерію); звуження жовчних проток унаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту.
При внутрипузырном введення: цистит.
Інші
рідкісні: нездужання, сонливість, астенія, лихоманка, озноб, припливи крові до обличчя, розвиток гострого лімфоцитарного або миелоцитарного лейкозу у дітей розвиток пізніх неопластичних захворювань, зокрема мієлоїдна лейкемія.Особливості продажу
рецептурні<h3>Особливі умовиЛікування Доксорубіцином-Эбеве повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.
Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку і під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль функції різними діагностичними методами (ехокардіографія, сцинтиграфія, електрокардіограма). Раннє виявлення серцевої недостатності, обумовленої застосуванням препарату, дуже важливо для успішного лікування. При виявленні ознак ��ардиотоксичности (клінічні ознаки -зниження артеріального тиску, порушення ритму серця, болі в області серця; інструментальні ознаки - зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 10% або нижче 50% у пацієнтів з початково нормальною скоротливою функцією серця, збільшення розмірів серця) лікування доксорубіцином негайно припиняють.
Гостра кардіотоксичність у більшості випадків має зворотний характер (на ЕКГ реєструється депресія ST-сегмента або не виражені порушення ритму), і зазвичай її не рассматр��вають як показання до відміни терапії доксорубіцином. Однак, якщо відбулося зниження амплітуди комплексу QRS на 30% від вихідного значення, розширення комплексу QRS на ЕКГ, зниження фракції укорочення лівого шлуночка на 5% за даними ехокардіограми, рекомендується припинити лікування доксорубіцином. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози. Ймовірність розвитку порушень функції міокарда становить приблизно 1-2% при сумарній дозі, яка дорівнює 300 мг/м ; ймовірність цього повільно зростає при загальній сум��рной дози до 450-550 мг/м2. При перевищенні цієї дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності різко зростає, у зв'язку з чим лікування доксорубіцином
рекомендується припинити за досягненні загальної сумарної дози в 550 мг/м . Якщо у пацієнта є який-небудь додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, попередня терапія антрациклінами або антраценедионами, попередня променева терапія області середостіння, одночасне застосування інших потенційно кардиотоксичных препаратів, таких як циклофосфамід і 5-фторурацил, вік менше 15 років і старше 70 років), то токсична дія може проявлятися і при більш низьких кумулятивних дозах, і контроль функції серця повинен бути особливо ретельним. Спричинена доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно в ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, однак, можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).
В процесі лікування доксорубіцином необ��одимо проводити оцінку гематологічних показників до і під час кожного циклу терапії, включаючи визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові і печінкових функціональних тестів.
Пацієнтів з розвиненої нейтропенією/лейкопенією слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції. При появі перших ознак екстравазації доксорубіцину (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в один��ю вену до введення повної дози. Місцево провести заходи по усуненню наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом.
По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням.
При застосуванні доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, в зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну в сыв��ротку крові. Такі заходи як підвищена гідратація, олужнення сечі і профілактичне призначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії і подагри може знадобитися коригування доз протиподагричних засобів внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом.
Не рекомендується імунізація, якщо вона не схвалена лікарем, в інтервалі від 3 місяців до 1 року після прийому препарата; іншим членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту; слід уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот.
Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і як мінімум протягом 3 місяців після слід застосовувати надійні методи контрацепції.
При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Загряз��енную препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру - негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (очей) великою кількістю води протягом 15 хвилин.
Внутрішньовенне введення доксорубіцину слід проводити з обережністю. Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації рекомендується вводити доксорубицин через трубку системи для внутрішньовенного введення, під час інфузії 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози протягом 3-5 хвилин.
Доксорубіцин може призводити до фарбування сечі в червоний колір.
Залишки препарату та всі інструменти, і матеріали, які використовувалися для приготування розчинів для внутрішньосудинного та внутрішньоміхурового введення Доксорубіцин-Эбеве, повинні знищуватися згідно зі стандартною лікарняному процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням діючих нормативних актів знищення небезпечних відходів.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими видами діяльності, що потребують концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Через імовірність прояву побічних ефектів, таких як нудота, блювання, сонливість, слід дотримуватися обережності при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Рак молочної залози, рак легені (дрібноклітинний), мезоте��иома, рак стравоходу, рак шлунка, первинний гепатоцелюлярний рак, рак підшлункової залози, інсуліноми, карціноід, злоякісні пухлини голови і шиї, рак щитовидної залози, злоякісна тимома, рак яєчників, герміногенні пухлини яєчка, трофобластические пухлини, рак передміхурової залози, рак сечового міхура (лікування і профілактика рецидивів після оперативного втручання), рак ендометрія, рак шийки матки, саркома матки, саркома м'яких тканин, саркома Юїнга, остеогенна саркома, рабдоміосаркома, нейробластома, пухлина Вільмса, заркома Капоші, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хвороба Ходжкіна та неходжкінські лімфоми, множинна мієлома.Протипоказання
Підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклинам і антрацендионам.
Вагітність і період годування груддю.
Внутрішньовенне введення протипоказане при: вираженої мієлосупресії (кількість нейтрофілів менше 1500 клітин/мм3), вираженої печінкової недостатності, тяжкій серцевої недостатності і аритміях, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, попередню терапію іншими антрациклінами і антрацендионами в граничних сумарних дозах, гострих вірусних інфекціях (у тому числі вітряна віспа, оперізувальний герпес).
Введення в сечовий міхур протипоказане при: інвазивних пухлинах з проростанням в стінку сечового міхура, інфекції сечових шляхів, запальних захворюваннях сечового міхура.
З обережністю
З обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну химиотерапию; із захворюваннями серця; з факторами ризику розвитку кардіотоксичності; з ожирінням, з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку, з вираженим порушенням функції печінки (може знадобитися зниження стартових доз або збільшення інтервалів між дозами); уратным нефролітіазом (у т. ч. в анамнезі); у складі комбінованої протипухлинної терапії, а також у поєднанні з променевою або інший протипухлинною терапією; дитячого віку, літніх пацієнтів.
Застосування при вагітності і в період лактації
Контрольованих ісдосліджень застосування доксорубіцину у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах показали эмбриотоксический, тератогенний та мутагенний ефекти доксорубіцину. Тому доксорубіцин не слід застосовувати вагітним жінкам.
Оскільки доксорубіцин екскретується в грудне молоко, щоб уникнути токсичної дії препарату на немовля, у період лікування слід припинити грудне вигодовування.Лікарська взаємодія
Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо міїлотоксичность і токсична дія на шлунково-кишковий тракт.
При одночасному застосуванні доксорубіцину та інших цитотоксичних препаратів, які володіють потенційною кардиотоксичностью (наприклад, даунорубицин, дактіноміцін, 5-фторурацил, мітоміцин, циклофосфамід) потрібне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії. Рекомендована доза доксорубіцину - не більше 400 мг/м2. Застосування доксорубіцину у хворих, які отримували повні кумулятивні дози даунорубицина або доксорубіцину (анамнезе), не рекомендується.
На тлі доксорубіцину можливе посилення явищ геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом і посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Стрептозотоцин збільшує період напіввиведення доксорубіцину. Доксорубіцин посилює викликане опроміненням токсична дія на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку.
Урикозуричних противоподагрические препарати збільшують ризик розвитку нефропатії.
При спільному застосуванні циклоспорину та доксорубіцину збільшуються кон��ентрации обох препаратів у плазмі крові. Це може призвести до збільшення ризику розвитку мієлотоксичності препарат та імуносупресії.
Гепатотоксичність препарати, погіршуючи функцію печінки, можуть підвищити токсичність доксорубіцину.
Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, циметидин, ранітидин) можуть знижувати метаболізм доксорубіцину, в результаті підвищуючи ризик розвитку його токсичних ефектів.
Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад, рифампіцин, барбітурати) можуть збільшувати швидкість метаболізму док��орубицина, тим самим зменшуючи його ефективність.
Доксорубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину.
Фармацевтично несумісний з гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гідрокортизоном, натрію сукцинатом, амінофіліном, цефалотином, іншими протипухлинними препаратами.
У зв'язку з тим, що при лікуванні доксорубіцином можливе пригнічення природних захисних механізмів, вакцинацію рекомендується проводити через деякий час (від 3 місяців до 1 року) після закінчення лікування.
