Дозировка
Препарат принимают внутрь. Капсулы необходимо проглатывать целиком и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от приема пищи (т.е. капсулы можно принимать как до, так и во время или после еды). Дозу подбирают в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата. Артериальная гипертензия Начальная доза – 2.5 мг 1 раз/ утром. Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг/ При недостаточной эффективности препарата в дозе 5 мг через 2-3 недели она может быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/ В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг/ при недостаточном гипотензивном эффекте дозы 5 мг/, возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или блокаторов медленных кальциевых каналов. Хроническая сердечная недостаточность Начальная доза – 1.25 мг/ (возможно применение препарата рамиприл в другой лекарственной форме - таблетки по 2.5 мг с риской). В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию дозу можно увеличивать. Рекомендуется удваивать ее с интервалами в 1-2 недели. Дозы от 2.5 мг и более принимать 1 раз/ или разделять на 2 приема. Максимальная суточная доза - 10 мг. При сердечной недостаточности, развившейся в течение первых нескольких дней (со 2 по 9 сут) после острого инфаркта миокарда Начальная доза - по 2.5 мг 2, утром и вечером. Если пациент не переносит эту начальную дозу (наблюдается чрезмерное снижение АД), то рекомендуется в течение двух дней принимать по 1.25 мг 2 (в этом случае можно использовать рамиприл в другой лекарственной форме - таблетки по 2.5 мг с риской). Затем, в зависимости от реакции пациента, доза может быть увеличена. Рекомендуется, чтобы доза при ее увеличении удваивалась с интервалом 1-3 дня. Позднее, общую суточную дозу, которую вначале делили на 2 приема, можно назначать в 1 прием. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/ В настоящее время опыт лечения пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда, является недостаточным. Если у таких пациентов принято решение о проведении лечения препаратом Дилапрел®, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей эффективной дозы – 1.25 мг 1 раз/ (в этом случае можно использовать рамиприл в другой лекарственной форме - таблетки по 2.5 мг с риской), и следует соблюдать особую осторожность при каждом увеличении дозы. При диабетической или недиабетической нефропатии Начальная доза – 1.25 мг (возможно применение рамиприла в другой лекарственной форме - таблетки по 2.5 мг с риской) 1 раз/ Дозу можно увеличивать до 5 мг 1 раз/ Максимальная суточная доза - 5 мг.
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы № 3 белого цвета. Содержимое капсул ? порошок или уплотненная масса белого или почти белого цвета, распадающаяся при нажатии стеклянной палочкой.
Состав
Одна капсула содержит активное вещество рамиприл ? 0,010 г, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат ? 0,1355 г, кремния диоксид коллоидный ? 0,0030 г, кальция стеарат ? 0,0015 г и капсулы твердые желатиновые: титана диоксид ? 2 %, желатин ? до 100 %.
Фармакологическое действие
Образующийся под влиянием ферментов печени активный метаболит рамиприла – рамиприлат – является длительно действующим ингибитором АПФ, представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.
Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 часов, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).
У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла уменьшает скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа и трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выражен-ности альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие либо сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе), либо сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ОХ-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), при приеме рамиприла начиная с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) /резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом (как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД), рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания.
В печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивных метаболитов ? дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Связь с белками плазмы крови для рамиприла ? 73%, рамиприлата ? 56%.
После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа соответственно.
Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5-5 мг ? 15-28%; для рамиприлата ? 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут стабильная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается к 4 дню. Период полувыведения (T1/2) для рамиприла ? 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 равным 3 ч, затем следует переходная фаза с T1/2 равным 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и T1/2 равным 4-5 дней.T1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности (ХПН). Объем распределения рамиприла ? 90 л, рамиприлата ? 500 л.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.
Выводится почками ? 60%, через кишечник ? 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК); при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается
в 1,5-1,8 раза.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения:
очень часто:(?10%);
часто:(1% - <10%);
нечасто:\0009(?0,1% - ?1%);
редко:(?0,01% - ?0,1%);
очень редко: (?0,01%, включая отдельные сообщения);
частота неизвестна: по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния, боли в груди;
нечасто ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), ощущение сердцебиения,
периферические отеки, приливы крови к коже лица.
Со стороны мочеполовой системы:
нечасто нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение количества выделенной мочи, усиление существующей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо;
частота неизвестна гинекомастия.
Со стороны центральной нервной системы:
часто головная боль, ощущение «легкости» в голове, чувство усталости;
нечасто головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), подавленное настроение, тревожность, повышенная возбудимость, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость;
редко тремор, развитие или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит, астения, нарушение равновесия, спутанность сознания;
частота неизвестна ? синдром Рейно, ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, парестезии (ощущение жжения), паросмия (нарушение восприятия запахов), нарушение внимания, депрессия.
Со стороны органов чувств:
нечасто зрительные нарушения, включая расплывчатость зрения;
редко конъюнктивит, нарушения слуха, шум в ушах;
Со стороны костно-мышечной системы:
часто мышечные судороги, миалгия;
нечасто артралгия.
Со стороны пищеварительной системы:
часто воспалительные реакции в желудке и кишечнике, нарушение пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;
нечасто панкреатит, в том числе и с летальным исходом, повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боль в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение активности печеночных ферментов (аминотрансферазы АЛТ, АСТ) и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови, анорексия, снижение аппетита;
редко глоссит, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;
частота неизвестна ? афтозный стоматит, острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Со стороны дыхательной системы:
часто сухой кашель (усиливающийся по ночам в положении лежа), синусит, бронхит, одышка;
нечасто бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Со стороны кожных покровов:
часто кожная сыпь, в частности макулезно-папулезная;
нечасто ангионевротический отек, в том числе и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенная потливость);
редко эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;
очень редко реакции фотосенсибилизации;
частота неизвестна токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция, анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение концентрации антинуклеарных антител.
Со стороны органов кроветворения:
нечасто эозинофилия;
редко лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения;
частота неизвестна угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Прочие:
нечасто гипертермия.
Лабораторные показатели:
часто повышение содержания калия в крови;
неизвестная частота снижение содержания натрия в крови. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические лекарственные средства.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение препаратом Дилапрел® обычно является длительным, его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом. Во время лечения требуется регулярный врачебный контроль, в частности, для пациентов с нарушением функций печени и почек.
Перед началом лечения препаратом Дилапрел® необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или, по крайней мере, снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема препарата Дилапрел® (в этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в связи с возможностью развития у них декомпенсации в связи с увеличением ОЦК).
После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно "петлевых") необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.
Если препарат Дилапрел® применяется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД.
При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, в особенности в острой стадии инфаркта миокарда, лечение препаратом Дилапрел® следует начинать только в условиях стационара.
У больных с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек. У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий) лечение следует начинать под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии, вследствие уменьшения ОЦК и снижения концентрации натрия в крови.
Во время лечения препаратом Дилапрел® не рекомендуется употреблять алкоголь.
Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного развития выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата.
Показания
эссенциальная гипертензия;
хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);
диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические или клинически выраженные стадии, в том числе с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с артериальной гипертензией;
снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:
у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование,
у пациентов с инсультом в анамнезе,
у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий,
у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП,
Противопоказания
повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к любому из компонентов препарата (см. раздел «Состав»);
ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ), в анамнезе риск быстрого развития ангионевротического отека;
гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
первичный гиперальдостеронизм;
выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин при поверхности тела 1,73 м2);
гемодиализ;
беременность, период лактации;
нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены);
аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Дополнительные противопоказания при применении препарата Дилапрел в острой стадии инфаркта миокарда
тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);
нестабильная стенокардия;
опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
легочное сердце.
С осторожностью
состояния, при которых чрезмерное снижение артериального давления является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);
состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:
выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия,
хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием,
гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек),
предшествующий прием диуретиков,
нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения;
нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше «состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС»);
сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);
нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин при поверхности тела 1,73 м2)(риск развития гиперкалиемии и лейкопении);
состояние после трансплантации почек;
системные заболевания соединительной ткани в т.ч. системная красная волчанка, системная склеродермия, сопутствующая терапия миелотоксичными препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза);
пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия);
гиперкалиемия.
Применение при беременности и в период лактации
Дилапрел не следует применять при беременности. Поэтому перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности.
Если пациентка забеременела в период лечения, необходимо как можно раньше заменить лекарственную терапию Дилапрелом на другую терапию. В противном случае существует риск нарушения развития почек плода, снижения артериального давления плода и новорожденного, нарушения функции почек, гиперкалиемии, гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактуры конечностей, деформации черепа, гипоплазии легких, особенно в I триместре беременности.
Если лечение Дилапрелом необходимо в период лактации, то грудное вскармливание следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Противопоказанные комбинации
Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитрильных мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации, использование декстрана сульфата при аферезе ЛПНП: риск развития тяжелых анафилактических реакций.
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном): возможно более выраженное повышение содержания калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С гипотензивными средствами (особенно диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами): потенцирование гипотензивного эффекта (при комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови).
(6042)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. Капсули необхідно ковтати цілими і запивати достатньою кількістю (1/2 склянки) води, незалежно від прийому їжі (тобто капсули можна приймати як до, так і під час або після їжі). Дозу підбирають залежно від терапевтичного ефекту і переносимості препарату. Артеріальна гіпертензія: Початкова доза – 2.5 мг 1 раз/ вранці. Якщо при прийомі препарату в цій дозі протягом 3 тижнів і більше не вдається нормалізувати АТ, доза може бути збільшена до 5 мг/ При недостатній ефективності препара��та в дозі 5 мг через 2-3 тижні вона може бути подвоєна до максимальної рекомендованої дози 10 мг/ У якості альтернативи до збільшення дози до 10 мг/ при недостатній гіпотензивний ефект дози 5 мг/, можливе додавання до лікування інших гіпотензивних засобів, зокрема діуретиків або блокаторів повільних кальцієвих каналів. Хронічна серцева недостатність: Початкова доза – 1.25 мг/ (можливе застосування препарату раміприл в іншій лікарській формі таблетки по 2.5 мг з рискою). Залежно від реакції пацієнта на проведену тера��ію дозу можна збільшувати. Рекомендується подвоювати її з інтервалами в 1-2 тижні. Дози 2.5 мг і більше приймати 1 раз/ або розділяти на 2 прийоми. Максимальна добова доза - 10 мг. При серцевій недостатності, що виникла протягом перших декількох днів (з 2 по 9 діб) після гострого інфаркту міокарда: Початкова доза - по 2.5 мг 2, вранці і ввечері. Якщо пацієнт не переносить цю початкову дозу (спостерігається надмірне зниження артеріального тиску), то рекомендується протягом двох днів приймати по 1.25 мг 2 (в цьому випадку можна використовувати раміприл в інший лікарський засібної формі - таблетки по 2.5 мг з рискою). Потім, залежно від реакції пацієнта доза може бути збільшена. Рекомендується, щоб доза при її збільшенні подвоювалася з інтервалом 1-3 дні. Пізніше, загальну добову дозу, яку спочатку ділили на 2 прийоми, можна призначати на 1 прийом. Максимальна рекомендована доза становить 10 мг/ На даний час досвід лікування пацієнтів з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (III-IV функціональний клас за класифікацією NYHA), що виникла безпосередньо після гострого інфаркту міокарда, є недостатнімим. Якщо у таких пацієнтів прийнято рішення про проведення лікування препаратом Дилапрел®, рекомендується, щоб лікування починалося з найменшої ефективної дози – 1.25 мг 1 раз/ (в цьому випадку можна використовувати раміприл в іншій лікарській формі таблетки по 2.5 мг з рискою), і слід дотримуватися особливої обережності при кожному збільшенні дози. При діабетичної або недиабетической нефропатії Початкова доза – 1.25 мг (можливе застосування раміприлу в іншій лікарській формі таблетки по 2.5 мг з рискою) 1 раз/ Дозу можна збільшити до 5 мг 1 раз/ ��аксимальная добова доза - 5 мг.
Лікарська форма
Тверді желатинові капсули № 3 білого кольору. Вміст капсул ? порошок або ущільнена маса білого або майже білого кольору, що розпадається при натисканні скляною паличкою.Склад
Одна капсула містить активну речовину раміприл ? 0,010 г, допоміжні речовини: лактози моногідрат ? 0,1355 р, кремнію діоксид колоїдний ? 0,0030 г, кальцію стеарат ? 0,0015 г і капсули тверді желатинові: титану діоксид ? 2 %, желатин ? до 100 %.Фармакологічна дія
Утворюється під впливом ферментів��ів печінки активний метаболіт раміприлу – раміприлат – є довготривалих інгібітором АПФ, що представляє собою пептидилдипептидазу. АПФ в плазмі крові і тканинах каталізує перетворення ангіотензину I в ангіотензин II та розпад брадикініну. Тому при прийомі раміприлу внутрішньо зменшується утворення ангіотензину II і відбувається накопичення брадикініну, що призводить до розширення судин та зниження артеріального тиску (АТ). Підвищення активності калікреїн-кінінової системи в крові та тканинах обумовлює кардиопротективное і эндотелиопротективное дію раміприлу за рахунок активації простагландиновой системи і, відповідно, збільшення синтезу простагландинів, які стимулюють утворення оксиду азоту (NO) в эндотелиоцитах.
Ангіотензин II стимулює вироблення альдостерону, тому прийом раміприлу призводить до зниження секреції альдостерону і підвищення сироваткових вплив на секрецію реніну за типом негативного зворотного зв'язку, що призводить до підвищення активності реніну плазми крові.
Передбачається, що розвиток деяких небажаних ��еакций (зокрема, сухого кашлю) також пов'язано з підвищенням активності брадикініну.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом раміприлу призводить до зниження артеріального тиску в положенні лежачи і стоячи, без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС). Раміприл значно знижує загальний периферичний опір судин (ЗПОС), практично не викликають змін в нирковому кровотоці і швидкості клубочкової фільтрації. Антигіпертензивна дія починає проявлятися через 1-2 години після прийому внутрішньо разової дози препарату, досягаючи найбільшого значення через 3-9 годин і зберігається протягом 24 годин. При курсовому прийомі антигіпертензивний ефект може поступово збільшуватися, стабілізуючись зазвичай до 3-4 тижні регулярного прийому препарату і потім зберігаючись протягом тривалого часу. Раптове припинення прийому препарату не призводить до швидкого і значного підвищення артеріального тиску (відсутність синдрому відміни).
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією раміприл уповільнює розвиток та прогресування гіпертрофії міокарда і судинної стінки.
У пациентов з хронічною серцевою недостатністю раміприл знижує ОПСС (зменшення післянавантаження на серце), збільшує ємність венозного русла і знижує тиск наповнення лівого шлуночка, що, відповідно, призводить до зменшення переднавантаження на серце. У цих пацієнтів при прийомі раміприлу спостерігається збільшення серцевого викиду, фракції викиду і покращання переносимості фізичного навантаження.
При діабетичній та недиабетической нефропатії прийом раміприлу зменшує швидкість прогресування ниркової недостатності і час настання термінальної стадії ниркової недостатності і, завдяки цьому, зменшує потребу в процедурах гемодіалізу і трансплантації нирки. При початкових стадіях діабетичної і недиабетической нефропатії раміприл зменшує ступінь вираже-ності альбумінурії.
У пацієнтів з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань внаслідок яких судинних уражень (діагностована ішемічна хвороба серця, облітеруючі захворювання периферичних артерій в анамнезі, інсульт в анамнезі), або сахарног�� діабету з не менш ніж одним додатковим фактором ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, збільшення концентрації загального холестерину (ОХ), зниження концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ОХ-ЛПВЩ), паління) приєднання раміприлу до стандартної терапії значно знижує частоту розвитку інфаркту міокарда, інсульту і смертності від серцево-судинних причин. Крім цього, раміприл знижує показники загальної смертності, а також потреба в процедурах реваскуляризації, і уповільнює виникнення або прогрессирование хронічної серцевої недостатності.
У пацієнтів із серцевою недостатністю, що виникла в перші дні гострого інфаркту міокарда (2-9 добу), при прийомі раміприлу починаючи з 3 по 10 добу гострого інфаркту міокарда знижується ризик показника смертності (на 27%), ризик раптової смерті (на 30%), ризик прогресування хронічної серцевої недостатності до важкої (III-IV функціональний клас за класифікацією NYHA) /резистентної до терапії (на 27%), ймовірність подальшої госпіталізації через розвиток серцевої недостатності (на 26%).
У загальній популяції пацієнтів, а також у пацієнтів з цукровим діабетом (як з артеріальною гіпертензією, так і з нормальними показниками АТ), раміприл значно знижує ризик розвитку нефропатії і виникнення мікроальбумінурії.Фармакокінетика
Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту (50-60%). Прийом їжі сповільнює його абсорбцію, але не впливає на повноту всмоктування.
У печінці метаболізується з утворенням активного метаболіту раміприлату (у 6 разів активніше інгібує АПФ, ніж рамиприл) і неактивних метаболітів ? дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу та раміприлату. Всі утворені метаболіти, за винятком раміприлату, фармакологічної активності не мають. Зв'язок з білками плазми крові для раміприлу ? 73%, раміприлату ? 56%.
Після прийому раміприлу внутрішньо максимальні плазмові концентрації раміприлу і раміприлату досягаються через 1 і 2-4 години відповідно.
Біодоступність для раміприлу після прийому внутрішньо 2,5-5 мг ? 15-28%; для раміприлату ? 45%. Після щоденною��евного прийому 5 мг/добу стабільна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається на 4 дня. Період напіввиведення (T1/2) для раміприлу ? 5,1 год; у фазі розподілу і елімінації зниження концентрації раміприлату в сироватці крові відбувається з T1/2 дорівнює 3 год, потім слід перехідна фаза з T1/2 рівним 15 год і тривала кінцева фаза з дуже низькими концентраціями раміприлату в плазмі крові і T1/2 рівним 4-5 днів.T1/2 збільшується при хронічній нирковій недостатності (ХНН). Об'єм розподілу раміприлу ? 90 л, раміприлату ? 500 л.
У дослідженнях на тваринах було показано, що раміприл виділяється у материнське молоко.
Виводиться нирками ? 60%, через кишечник ? 40% (переважно у вигляді метаболітів). При порушенні функції нирок виведення раміприлу та його метаболітів сповільнюється пропорційно зниженню кліренсу креатиніну (КК); при порушенні функції печінки уповільнюється перетворення в раміприлат; при серцевій недостатності підвищується концентрація раміприлату
у 1,5-1,8 рази.
У здорових добровольців літнього віку (65-76 років) фармакокінетика раміприлу і раміприлата істотно не відрізняється від такої у молодих здорових добровольців.Побічні дії
Перелічені нижче небажані ефекти даються у відповідності з наступними градаціями частоти їх виникнення:
дуже часто:(?10%);
часто:(1% - <10%);
нечасто:\0009(?0,1% - ?1%);
рідко:(?0,01% - ?0,1%);
дуже рідко: (?0,01%, включаючи окремі повідомлення);
частота невідома: за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим.
З боку серцево-судинної системи:
часто черезпомірне зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, синкопе стану, біль у грудях;
нечасто ішемія міокарда, включаючи розвиток нападу стенокардії або інфаркту міокарда, тахікардія, аритмії (поява або посилення), відчуття серцебиття,
периферичні набряки, припливи крові до шкіри обличчя.
З боку сечостатевої системи:
нечасто порушення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, збільшення кількості виділеної сечі, посилення існуючої протеїнурії, підвищення концентрації мочев��ни та креатиніну в крові, тимчасова імпотенція за рахунок еректильної дисфункції, зниження лібідо;
частота невідома гінекомастія.
З боку центральної нервової системи:
часто головний біль, відчуття «легкості» в голові, відчуття втоми;
нечасто запаморочення, агевзія (втрата смакової чутливості), дизгевзія (порушення смакової чутливості), пригнічений настрій, тривожність, підвищена збудливість, рухове занепокоєння, порушення сну, включаючи сонливість;
рідко тремор, розвирозвиток або посилення порушень кровообігу на тлі стенозуючих судинних уражень, васкуліт, астенія, порушення рівноваги, сплутаність свідомості;
частота невідома ? синдром Рейно, ішемія головного мозку, включаючи ішемічний інсульт і минуще порушення мозкового кровообігу, порушення психомоторних реакцій, парестезії (відчуття печіння), паросмія (порушення сприйняття запахів), порушення уваги, депресія.
З боку органів чуття:
нечасто зорові порушення, включаючи розпливчастість зору;
рідко кон'юнктивіт, порушення слуху, шум у вухах;
З боку кістково-м'язової системи:
часто м'язові судоми, міалгія;
нечасто артралгія.
З боку травної системи:
часто запальні реакції в шлунку і кишечнику, порушення травлення, відчуття дискомфорту в області живота, диспепсія, діарея, нудота, блювання;
нечасто панкреатит, у тому числі і з летальним кінцем, підвищення активності ферментів підшлункової залози у плазмі крові, интестинальный ангіоневротичний набряк, біль у животе, гастрит, запор, сухість слизової оболонки порожнини рота, підвищення активності печінкових ферментів (амінотрансфераз АЛТ, АСТ) і концентрації кон'югованого білірубіну в плазмі крові, анорексія, зниження апетиту;
рідко глосит, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження;
частота невідома ? афтозний стоматит, гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичним гепатит (летальний результат спостерігався вкрай рідко).
З боку дихальної системи:
часто сухий кашель (підсилили��ающийся по ночах у положенні лежачи), синусит, бронхіт, задишка;
нечасто бронхоспазм, включаючи погіршення перебігу бронхіальної астми, закладеність носа.
З боку шкірних покривів:
часто шкірний висип, зокрема макулезно-папульозний;
нечасто ангіоневротичний набряк, в тому числі і з летальним результатом (набряк гортані може викликати обструкцію дихальних шляхів, що приводить до летального результату), шкірний свербіж, гіпергідроз (підвищена пітливість);
рідко-ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізисом;
дуже рідко реакції фотосенсибілізації;
частота невідома-токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, погіршення перебігу псоріазу, псоріазоподібний дерматит, пемфигоидная або лихеноидная (лішаевідная) екзантема або енантема, алопеція, анафілактичні або анафілактоїдні реакції (при інгібуванні АПФ збільшується кількість анафілактичних або анафілактоїдних реакцій на отруту комах), підвищення концентрації антинуклеарних антитіл.
З боку органів кроветворения:
нечасто еозинофілія;
рідко-лейкопенія, включаючи нейтропенію і агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів у периферичній крові, зниження концентрації гемоглобіну, тромбоцитопенія;
частота невідома пригнічення кістковомозкового кровотворення, панцитопенія, гемолітична анемія.
Інші:
нечасто гіпертермія.
Лабораторні показники:
часто підвищення вмісту калію в крові;
невідома частота зниження вмісту натрію в крові. Повідомлялося про випадки розвитку гипог��икемии у пацієнтів з цукровим діабетом, які приймали інсулін і пероральні гіпоглікемічні лікарські засоби.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Лікування препаратом Дилапрел® зазвичай є тривалим, його тривалість у кожному конкретному випадку визначається лікарем. Під час лікування потрібен регулярний лікарський контроль, зокрема, для пацієнтів з порушенням функцій печінки і нирок.
Перед початком лікування препаратом Дилапрел® необхідно усунути гіпонатріємію та гіповолемію. У пацієнтів, що раніше приймали діуретики, необхідно їх скасувати або, принаймні, знизити їх дозу за 2-3 дні до початку прийому препарату Дилапрел® (у цьому випадку слід ретельно контролювати стан пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, у зв'язку з можливістю розвитку у них декомпенсації у зв'язку з збільшенням ОЦК).
Після прийому першої дози препарату, а також при збільшенні його дози та/або дози діуретиків (особливо "петльових") необхідно забезпечити ретельне медичне спостереження за пацієнтом упродовж не менше 8 �� для своєчасного вжиття відповідних заходів у разі надмірного зниження АТ.
Якщо препарат Дилапрел® застосовується вперше чи у високій дозі у пацієнтів з підвищеною активністю РААС, то в них слід ретельно контролювати артеріальний тиск, особливо на початку лікування, оскільки у цих пацієнтів існує підвищений ризик надмірного зниження артеріального тиску.
При злоякісної артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності, особливо в гострій стадії інфаркту міокарда, лікування препаратом Дилапрел® слід починати тільки в умовах стац��онара.
У хворих з хронічною серцевою недостатністю прийом препарату може призвести до розвитку вираженого зниження АТ, яке в ряді випадків супроводжується олігурією або азотемією і зрідка - розвитком гострої ниркової недостатності.
Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку, оскільки вони можуть бути особливо чутливі до інгібіторів АПФ, у початковій фазі лікування рекомендується контролювати показники функції нирок. У пацієнтів, для яких зниження артеріального тиску може представляти певний ��позов (наприклад, у пацієнтів з атеросклеротичним звуженням коронарних або мозкових артерій) лікування слід розпочинати під суворим медичним наглядом.
Слід дотримуватися обережності при фізичному навантаженні і/або спекотну погоду, через ризик підвищеного потовиділення і дегідратації з розвитком артеріальної гіпотензії внаслідок зменшення об'єму циркулюючої крові і зниження концентрації натрію в крові.
Під час лікування препаратом Дилапрел® не рекомендується вживати алкоголь.
Минуща артеріальна гіпотензія не є противопоказанием для продовження лікування після стабілізації артеріального тиску. У разі повторного розвитку вираженої артеріальної гіпотензії слід зменшити дозу або відмінити препарат.
У пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки або гортані. При виникненні набряклості в області обличчя (губи, повіки) або мови, або порушення ковтання чи дихання, пацієнт повинен негайно припинити прийом препарату.Свідчення
есенціальна гіпертензія;
хроническа�� серцева недостатність (у складі комбінованої терапії, зокрема, в комбінації з діуретиками);
діабетична або недиабетическая нефропатія, доклінічні або клінічно виражені стадії, в тому числі з вираженою протеїнурією, особливо при поєднанні з артеріальною гіпертензією;
зниження ризику розвитку інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смертності у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком:
у пацієнтів з підтвердженою ішемічною хворобою серця, інфарктом міокарда в а нам��езе або без нього, включаючи пацієнтів, які перенесли черезшкірну транслюминальную коронарну ангіопластику, аорто-коронарне шунтування,
у пацієнтів з інсультом в анамнезі,
у пацієнтів з оклюзійними ураженнями периферичних артерій,
у пацієнтів з цукровим діабетом з не менш ніж одним додатковим фактором ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищення плазмових концентрацій ОХ, зниження плазмових концентрацій ХС-ЛПВЩ,Протипоказання
підвищена чутливість до раміприлу, інших інгибиторам АПФ або до будь-якого з компонентів препарату (див. розділ «Склад»);
ангіоневротичний набряк (спадковий або ідіопатичний, а також після прийому інгібіторів АПФ) в анамнезі ризик швидкого розвитку ангіоневротичного набряку;
гемодинамічно значимий стеноз ниркових артерій (двобічний або однобічний у разі єдиної нирки);
артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст.) або стану з нестабільними показниками гемодинаміки;
гемодинамічно значущій стеноз аортального або мітрального клапана або гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія (ГОКМП);
первинний гіперальдостеронізм;
виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 20 мл/хв при 1,73 м2 поверхні тіла);
гемодіаліз;
вагітність, період лактації;
нефропатія, лікування якої проводиться глюкокортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами, імуномодуляторами та/або іншими цитотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лек��рственными засобами»);
хронічна серцева недостатність у стадії декомпенсації (досвід клінічного застосування недостатній);
вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не досліджені);
аферез ліпопротеїнів низької щільності з використанням декстрану сульфату (ризик розвитку реакцій підвищеної чутливості);
гипосенсибилизирующая терапія при реакціях підвищеної чутливості до отрути комах, таких як бджоли, оси;
непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозная мальабсорбція.
Додаткові протипоказання при застосуванні препарату Дилапрел в гострій стадії інфаркту міокарда
тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією NYHA);
нестабільна стенокардія;
небезпечні для життя шлуночкові порушення ритму серця;
легеневе серце.
З обережністю
стани, при яких надмірне зниження артеріального тиску є особливо небезпечним (при атеросклеротичних ураженнях коронарних і мозкових артерій);
r /> стани, що супроводжуються підвищенням активності ренін-ангіотензин - альдостеронової системи (РААС), при яких при інгібуванні АПФ є ризик різкого зниження артеріального тиску з погіршенням функції нирок:
виражена артеріальна гіпертензія, особливо злоякісна артеріальна гіпертензія,
хронічна серцева недостатність, особливо важка, чи з приводу якої приймаються інші лікарські засоби з антигіпертензивну дію,
гемодинамічно значимий однобічний стеноз ниркової артерії (при наявності��іі обох нирок),
що передує прийом діуретиків,
порушення водно-електролітного балансу в результаті недостатнього споживання рідини й повареної солі, діареї, блювоти, рясного потовиділення;
порушення функції печінки (недостатність досвіду застосування: можливо як посилення, так і ослаблення ефектів раміприлу; при наявності у пацієнтів цирозу печінки з асцитом та набряками можлива значна активація РААС, див. вище «стани, що супроводжуються підвищенням активності РААС»);
цукровий діабет (ризик розви��ія гіперкаліємії);
порушення функції нирок (КК більше 20 мл/хв при 1,73 м2 поверхні тіла)(ризик розвитку гіперкаліємії і лейкопенії);
стан після трансплантації нирок;
системні захворювання сполучної тканини у т. ч. системний червоний вовчак, системна склеродермія, супутня терапія миелотоксичными препаратами, здатними спричиняти зміни в картині периферичної крові (можливе пригнічення кістковомозкового кровотворення, розвиток нейтропенії або агранулоцитозу);
літній вік (ризик посилення антигіпертензивної дії);
гіперкаліємія.
Застосування при вагітності і в період лактації
Дилапрел не слід застосовувати при вагітності. Тому перед початком лікування слід переконатися у відсутності вагітності.
Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування, необхідно як можна раніше замінити лікарську терапію Дилапрелом на іншу терапію. В іншому випадку існує ризик порушення розвитку нирок плода, зниження артеріального тиску плоду та новонародженого, порушення функції нирок, гиперкалиемии, гіпоплазії кісток черепа, олігогідрамніону, контрактури кінцівок, деформації черепа, гіпоплазії легенів, особливо у I триместрі вагітності.
Якщо лікування Дилапрелом необхідно в період лактації, грудне вигодовування слід припинити.Лікарська взаємодія
Протипоказані комбінації
Використання деяких високопроточних мембран з негативно зарядженою поверхнею (наприклад, полиакрилнитрильных мембран) при проведенні гемодіалізу або гемофільтрації, використання декстрану суль��ата при аферезе ЛПНЩ: ризик розвитку тяжких анафілактичних реакцій.
Не рекомендовані комбінації
З солями калію, калійзберігаючими діуретиками (наприклад, амилоридом, триамтереном, спіронолактоном): можливо більш виражене підвищення вмісту калію в сироватці крові (при одночасному застосуванні потрібен регулярний контроль вмісту калію в сироватці крові).
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю
З гіпотензивними засобами (особливо діуретиками) та іншими препаратами, що знижують АТ (нітратами, трициклічними антидепресантами): потенціювання гіпотензивного ефекту (при комбінації з діуретиками слід контролювати вміст натрію в сироватці крові).
