Дозировка
Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/ Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/ можно продолжать в течение очень длительного срока. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/ В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/ Длительность терапии зависит от клинической эффективности. При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/ на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/ в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/ при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. Применение препарата в однократной дозе у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 60 лет без назначения врача не рекомендуется.
Передозировка
Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов. В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
Каждая капсула содержит: активное вещество: флуконазол 150 мг, соответственно; вспомогательные вещества: лактоза 149,123 мг, кукурузный крахмал 49,5 мг, кремния диоксид коллоидный /0,352 мг, магния стеарат 3,173 мг, натрия лаурилсульфат 0,352 мг;
Фармакологическое действие
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
При приеме внутрь и внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р - 450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесных концентраций достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение равновесной 90% концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме.
В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.
При сравнении концентраций в слюне и плазме после однократного приема 100 мг флуконазола в форме капсулы и суспензии (полоскание, сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала таковую после приема капсулы (достигалась через 4 часа). Примерно через 4 часа концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя площадь под кривой AUC (0-96) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух лекарственных форм не выявлено.
Побочные действия
Переносимость препарата обычно очень хорошая.
Наиболее часто в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях Дифлюкана® отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль,
головокружение*, судороги*, изменение вкуса*.
Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*.
Со стороны печени: гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и ACT), нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический некролиз эпидермиса. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы *: лейкопения, включая нейтропепию и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков (см. раздел «Особые указания»).
Метаболические/трофические нарушения*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.
У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении Дифлюканом® и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. Раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у серьезно больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении Дифлюкана® 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.
Показания
криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), подробнее см. инс
Противопоказания
повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
нарушение показателей функции печени;
нарушение функции почек;
появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства – производные азола, флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно.
(5085)
Дозування
Лікування можна починати до отримання результатів посіву та інших лабораторних досліджень. Однак терапію необхідно змінити належним чином, коли результати цих досліджень стануть відомими. Добова доза флуконазолу залежить від характеру та тяжкості грибкової інфекції. При вагінальному кандидозі у більшості випадків ефективний одноразовий прийом препарату. При інфекціях, що потребують повторного прийому протигрибкового препарату, лікування слід продовжувати до зникнення клінічних або лабораторних признаков грибкової інфекції. Хворим на СНІД та криптококовий менінгіт або рецидивуючий орофарингеальний кандидоз для профілактики рецидиву інфекції зазвичай необхідна підтримуюча терапія. Дорослим при криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншої локалізації в перший день призначають в середньому 400 мг, а потім продовжують лікування в дозі 200-400 мг 1 раз/ Тривалість лікування криптококових інфекцій залежить від клінічного та мікологічного ефекту; при криптококовому менінгіті лікування зазвичай продовжують по крайней мере 6-8 тижнів. Для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолом в дозі 200 мг можна продовжувати протягом дуже тривалого терміну. При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях доза в середньому становить 400 мг у першу добу, потім по 200 мг/ залежно від вираженості клінічного ефекту доза може бути збільшена до 400 мг/ Тривалість терапії залежить від клінічної ефективності. При орофарингеальному ка��дидозе препарат призначають в середньому по 50-100 мг 1 раз на 7-14 днів. При необхідності у хворих з вираженим зниженням імунітету, лікування можна продовжувати протягом тривалішого часу. При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов'язаному з носінням зубних протезів, препарат призначають у середній дозі 50 мг 1 раз/ протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними засобами для обробки протеза. При інших кандидозних інфекціях слизових оболонок (за винятком генітального кандидозу), наприклад езофагіті, неінвазивних бронхолегочвих інфекціях, кандидурии, кандидозі шкіри і слизових оболонок, ефективна доза становить в середньому 50-100 мг при тривалості лікування 14-30 днів. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії флуконазол може бути призначений по 150 мг 1 раз/тиж. При вагінальному кандидозі флуконазол приймають одноразово внутрішньо в дозі 150 мг. Для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу препарат можна застосовувати у дозі 150 мг 1 раз/міс. Тривалість терапії визначають индивидуальнпро; вона варіює від 4 до 12 міс. Деяким хворим може знадобитися більш часте застосування. Застосування препарату в одноразовій дозі у дітей у віці до 18 років і пацієнтів старше 60 років без призначення лікаря не рекомендується.Передозування
Є повідомлення про передозування флуконазолу, і в одному випадку у 42-річного пацієнта, інфікованого вірусом імунодефіциту людини, після прийому 8200 мг препарату з'явилися галюцинації і параноїдна поведінка. Хворий був госпіталізований, його стан нормалізувався протягом 48 годин. В ��разі передозування адекватний ефект може дати симптоматичне лікування (у тому числі підтримуючі заходи і промивання шлунка).
Лікарська форма
КапсулиСклад
Кожна капсула містить: активна речовина: флуконазол 150 мг, відповідно; допоміжні речовини: лактоза 149,123 мг, кукурудзяний крохмаль 49,5 мг, кремнію діоксид колоїдний /0,352 мг, магнію стеарат 3,173 мг, натрію лаурилсульфат 0,352 мг;Фармакологічна дія
Флуконазол, триазольное протигрибковий засіб, є потужним селективним інгібітором синтезу стеролов у клітині грибів.
При прийомі всередину і внутрішньовенному введенні флуконазол проявляв активність на різних моделях грибкових інфекцій у тварин. Продемонстрована активність препарату при опортуністичних мікозах, зокрема спричинених Candida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин з пригніченим імунітетом; Cryptococcus neoformans, включаючи внутрішньочерепні інфекції, Microsporum spp. і Trychoptyton spp. Встановлена також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, включаючи інфекції, викликані Blastomices dermatitides, Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції, і Histoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.
Були повідомлення про випадки суперінфекції, викликаної відмінними від Candida albicans штамами Candida, які часто володіють природною резистентністю до флуконазолу (наприклад Candida krusei). У подібних випадках може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія.
Флуконазол володіє високою специфічністю щодо грибкових ферментів, залежних від цитохрому Р - 450. Терапія флуконазолом у дозі 50 мг/добу протягом до 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок дітородного віку. Флуконазол в дозі 200-400 мг/добу не чинить клінічно значущого впливу на рівні ендогенних стероїдів та їх реакцію на стимуляцію АКТГ у здорових чоловіків-добровольців. Одноразовий або багаторазовий прийом флуконазолу в дозі 50 мг не впливає на метаболізм антипірину при їх одночасному прийомі.Фармакокінетика
Фармакокінетика флуконазолу схожа при внутрішньовенному введенні та прийомі всередину. Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктуєся, його рівні в плазмі (та загальна біодоступність) перевищують 90% від таких при внутрішньовенному введенні. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. Концентрація в плазмі досягає піку через 0,5-1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце, а період напіввиведення становить близько 30 год Концентрація в плазмі пропорційна дозі. 90% рівноважних концентрацій досягаються до 4-5-го дня після початку терапії (при багаторазовому прийомі препарату один раз на добу).
Введення ударної дози (у 1-й день), в два рази перевищує звичайнешу добову дозу, робить можливим досягнення рівноважної 90% концентрації до 2-го дня. Об'єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Зв'язування з білками - низьке (11-12%).
Флуконазол добре проникає в усі рідини організму. Концентрації флуконазолу в слині та мокротинні подібні з його концентраціями в плазмі. У хворих грибковим менінгітом концентрації флуконазолу в спинномозковій рідині становлять близько 80% від його концентрації в плазмі.
У роговому шарі, епідермі-дермі та потовій рідині досягаються ви��окие концентрації, які перевищують сироваткові. Флуконазол накопичується в роговому шарі. При прийомі в дозі 50 мг один раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становить 73 мкг/г, а через 7 днів після припинення лікування – лише 5,8 мкг/р. При застосуванні у дозі 150 мг один раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становить 23,4 мкг/г, а через 7 днів після прийому другої дози - 7,1 мкг/р.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-місячного застосування в дозі 150 мг один раз на тиждень становить 4,05 мкг/г у здорових і 1,8 мкг/г-в уражених нігтях; через 6 місяців після завершення терапії флуконазол, як і раніше, визначається в нігтях.
Препарат виводиться, в основному, нирками; приблизно 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.
Тривалий період напіввиведення з плазми дозволяє приймати флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та один раз на добу або один раз на тиждень при інших показаннях.
При порівнянні концентричні��рацій в слині та плазмі після одноразового прийому 100 мг флуконазолу у формі капсули і суспензії (полоскання, збереження у роті протягом 2 хв і ковтання) встановлено, що максимальна концентрація флуконазолу в слині при прийомі суспензії спостерігалася через 5 хв після прийому і 182 рази перевищувала таку після прийому капсули (досягалася через 4 години). Приблизно через 4 години концентрації флуконазолу в слині були однаковими. Середня площа під кривою AUC (0-96) в слині була значно вищою при прийомі суспензії, ніж капсули. Істотних розбіжностейчий швидкості виведення з слини або показників фармакокінетики у плазмі при використанні двох лікарських форм не виявлено.Побічні дії
Переносимість препарату зазвичай дуже хороша.
Найбільш часто в клінічних та постмаркетингових (*) дослідженнях Дифлюкана® відзначали наступні побічні реакції:
З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль,
запаморочення*, судоми*, зміна смаку*.
З боку травного тракту: біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, дис��епсия*, блювання*.
З боку печінки: гепатотоксичність, включаючи поодинокі випадки з летальним кінцем, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, сироваткового рівня амінотрансфераз (АЛТ і ACT), порушення функції печінки*, гепатит*, гепатоцелюлярний некроз*, жовтяниця*.
З боку шкіри та підшкірних тканин: висип, алопеція*, ексфоліативні шкірні захворювання*, включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний некроліз епідермісу. З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: лейкопенія, включаючи нейтропепию і агранулоци��оз, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: анафілаксія (включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж).
З боку серцево-судинної системи: подовження інтервалу QT на ЕКГ, мерехтіння/тріпотіння шлуночків (див. розділ «Особливі вказівки»).
Метаболічні/трофічні порушення*: підвищення рівня холестерину і тригліцеридів у плазмі, гіпокаліємія.
У деяких хворих, особливо страждають серйозними захворюваннями, такими як СНІД чи рак при лікуванні Дифлюканом® і подібними препаратами спостеріга��ались зміни показників крові, функцій нирок та печінки (див. Розділ «Особливі вказівки»), однак клінічне значення цих змін та їх зв'язок з лікуванням не встановлені.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними змінами печінки, у тому числі з летальним наслідком, головним чином, у хворих з серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних із застосуванням флуконазолу, не відзначено їх явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія препарату зазвичай було оборотним; ознаки її зникали після припинення терапії. Хворих, у яких під час лікування препаратом порушуються показники функції печінки, необхідно спостерігати з метою виявлення ознак більш серйозного ураження печінки. При появі клінічних ознак або симптомів ураження печінки, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити.
Як і при застосуванні інших азолів, флуконазол у рідкісних випадках може спричинити анафілактичні реакції.
Під час лікування флуконазолом у хворих у поодиноких випадках розвивалися ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Хворі на Снід більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. При появі у хворого під час лікування поверхневої грибкової інфекції, висипу, яку можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазіях, двним/системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати і відмінити препарат при появі бульозних уражень або багатоформна еритеми.
Одночасне застосування флуконазолу у дозах менше 400 мг на добу і терфенадину слід проводити під ретельним контролем (див. розділ «Взаємодія з іншими препаратами та інші форми взаємодії»).
Як і інші азоли, флуконазол може викликати збільшення інтервалу QT на ЕКГ. При застосуванні флуконазолу збільшення інтервалу QT і мерехтіння/тріпотіння шлуночків відзначали об��ь рідко у серйозно хворих з множинними факторами ризику, такими як органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та сприяє розвитку подібних порушень супутня терапія. Тому таким пацієнтам з потенційно проаритмическими станами флуконазол слід застосовувати з обережністю.
Пацієнтам із захворюваннями печінки, серця і нирок перед застосуванням препарату рекомендується проконсультуватися з лікарем. При застосуванні Дифлюкана® 150 мг з приводу вагінального кандидозу пацієнти повинні буть попереджені, що поліпшення симптомів зазвичай спостерігається через 24 години, але для їх повного зникнення іноді потрібно кілька днів. При збереженні симптомів протягом декількох днів, слід звернутися до лікаря.Свідчення
криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри), у тому числі у хворих з нормальним імунним відповіддю і хворих на Снід, реципієнтів пересаджених органів та хворих з іншими формами імунодефіциту; підтримуюча терапія з метою профілактики рецидивів криптококкоза у хворих на Снід;
генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції, такі як інфекції очеревини, ендокарда, очей, дихальних і сечових шляхів, у тому числі у хворих зі злоякісними пухлинами, які знаходяться у відділеннях інтенсивної терапії та отримують цитотоксичні або імуносупресивні засоби, а також у хворих з іншими факторами, що призводять до розвитку кандидозу;
кандидоз слизових оболонок, включаючи слизові порожнини рота і глот��і, стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі інфекції, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз порожнини рота (пов'язаний з носінням зубних протезів), докладніше див. інсПротипоказання
підвищена чутливість до флуконазолу, інших компонентів препарату або азольних речовин з подібною флуконазолу структурою;
одночасний прийом терфенадину під час багаторазового застосування флуконазолу в дозі 400 мг/добу і більше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
одночасне призастосування з препаратами, що збільшують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4, такими як цизаприд, астемізол, еритроміцин, пімозид та хінідин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»),
дефіцит сахарази/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
З обережністю
порушення показників функції печінки;
порушення функції нирок;
поява висипки на тлі застосування флуконазолу у хворих з поверхневою грибковою інфекцією і инвазивн��мі/системними грибковими інфекціями;
одночасне застосування терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг/добу;
потенційно проаритмічні стану у хворих з множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та сприяє розвитку подібних порушень супутня терапія).
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Адекватних і контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Описані випадки множинних врожден��их вад у новонароджених, матері яких протягом більшої частини або всього першого триместру отримували терапію флуконазолом у високій дозі (400-800 мг/добу) з приводу кокцидиоидомикоза. Були відзначені наступні порушення розвитку: брахицефалия, порушення розвитку лицьової частини черепа, порушення формування склепіння черепа, вовча паща, викривлення стегнових кісток, витончення і подовження ребер, артрогрипоз та вроджені вади серця. В даний час немає доказів зв'язку перерахованих вроджених аномалій з застосуванням низьких доз фоуконазола (150 мг одноразово для лікування вульвовагінального кандидозу) у першому триместрі вагітності. Під час вагітності застосування флуконазолу слід уникати, за винятком випадків тяжких і потенційно загрозливих для життя грибкових інфекцій, коли очікувана користь лікування для матері перевищує можливий ризик для плода.
Жінкам дітородного віку слід використовувати засоби контрацепції. Флуконазол виявляється у грудному молоці в концентраціях, близьких до плазмовим, тому його призначення жінкам у період грудн��го вигодовування не рекомендується.Лікарська взаємодія
Антикоагулянти: як і інші протигрибкові засоби – похідні азола, флуконазол при одночасному застосуванні з варфарином, підвищує протромбіновий час на 12 %), у зв'язку з чим можливий розвиток кровотеч (гематоми, кровотечі з носа і шлунково-кишкового тракту, гематурія, мелена). У пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, слід постійно контролювати протромбіновий час.
Азитроміцин: при одночасному застосуванні всередину флукон��зола в одноразовій дозі 800 мг з азитроміцином в одноразовій дозі 1200 мг вираженого фармакокінетичної взаємодії між обома препаратами не встановлено.
Бензодіазепіни (короткої дії): після прийому внутрішньо мідазоламу, флуконазол значно підвищує концентрацію мідазоламу і психомоторні ефекти, причому цей вплив більш виражено після прийому флуконазолу всередину, ніж при його застосуванні внутрішньовенно.
