Дозировка
Внутрь, во время или сразу после еды. Режим дозирования требуется подбирать для каждого пациента индивидуально в соответствии с ответом на терапию и с учетом уровня фенитоина в плазме крови. Лечение начинают с низких доз с постепенным их увеличением до достижения эффекта или до появления токсических эффектов препарата. В ряде случаев для оптимального подбора режима дозирования необходим постоянный контроль плазменных концентраций фенитоина. Терапевтический диапазон концентрации фенитоина в плазме составляет 10-20 µг/мл (от 40 до 80 µмоль/л), однако при лечении некоторых видов тонико-клонических судорог эффект может быть достигнут при менее широком диапазоне плазменной концентрации фенитоина. Необходимо соблюдать рекомендованный неизменный режим дозирования в течение первых 7-10 дней лечения для достижения терапевтических концентраций фенитоина в плазме. В дальнейшем поддерживающая терапия должна проводиться с применением наименьших доз. Режим дозирования у взрослых Лечение начинают с дозы 100 мг (1 таблетка) от 2 до 4 раз в день. В последующие 7-10 дней возможно повышение дозы до максимальной - 600 мг в сутки. Стандартная поддерживающая доза составляет от 200 до 500 мг в сутки, разделенная на несколько приемов. В исключительных случаях суточная доза может выходить за установленные пределы, в этом случае коррекцию дозы следует проводить в соответствии с уровнем фенитоина в плазме. В случае необходимости перевода пациента с фенитоина на другую противосудорожную терапию требуется постепенная отмена фенитоина в течение 1 недели. Режим дозирования при почечной и печеночной недостаточности При применении препарата у этой категории пациентов может потребоваться снижение дозы с учетом сывороточной концентрации фенитоина. Требуется пересмотр дозировки при совместном применении с некоторыми препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Режим дозирования у детей Начальная доза - 5 мг/кг/день, разделенная на 2-3 приема, с последующим переходом на индивидуальный режим дозирования, максимальная суточная доза - 300 мг в день. Рекомендуемая суточная поддерживающая доза 4-8 мг/кг в сутки.
Передозировка
Смертельная доза составляет от 2 до 5 г. Симптомы: нистагм, атаксия, и дизартрия. Другие признаки - тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и гипотония. Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Нистагм может возникать при передозировке фенитоина, составляющей 20 мкг/мл, атаксия - 30 мкг/мл, дизартрия и летаргии появляются при концентрации в плазме составляет более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотки крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением. Лечение: применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа.
Лекарственная форма
Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской.
Состав
Действующее вещество: фенитоин (дифенин) - 0,117 г (смесь 5,5-дифенилгидантоина - 0,1 г и натрия гидрокарбоната - 0,017 г в соотношении 85:15);
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат - 0,0320 г, крахмал картофельный - 0,0495 г, кальция стеарат - 0,0007 г, тальк - 0,0008 г.
Фармакологическое действие
Фенитоин - противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина.
Механизм противосудорожного действия фенитоина до конца не установлен. Считают, что специфическое влияние фенитоина реализуется при эпилепсии путем снижения возбудимости нейронов эпилептического очага и воздействием на нейромедиаторы. Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/К+-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки, тем самым предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы. Фенитоин уменьшает повышенную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (большого судорожного припадка).
Фармакокинетика
Имеет эффект "первого прохождения" через печень. Биодоступность меньше 50%. Проникает в спинно-мозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, грудное молоко, проникает через плаценту. В значительной степени (до 90% и более) связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови составляет 1,5-3 часа. Терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови составляет 10-20 мкг/мл (40-80 мкмоль/л). Стабильная концентрация обычно достигается на 7-10 день при приеме средней суточной дозы 300 мг/день. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-3 часа после приема препарата. Концентрация фенитоина в сыворотке, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может зависеть от типа эпилептических припадков.
Фенитоин метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит - 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин. Возможна кумуляция препарата и как следствие - развитие непредвиденных токсических эффектов. Период полувыведения - в среднем составляет 22 часа и может варьировать от 7 до 42 часов. Выводится почками - 35-60%, с желчью - 40-65%. Выведение повышается при щелочной реакции мочи.
Фармакокинетика в особых группах
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов с гипоальбуминемии при применении фенитоина увеличивается концентрация несвязанного фенитоина, что требует тщательного подбора доз и применения с осторожностью.
Возраст
Сывороточная концентрация фенитоина на 20% ниже у пациентов, старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте 20-30 лет.
Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетику фенитоина.
Фенитоин проникает через плаценту и достигает плода, у плода и матери обнаруживаются сходные концентрации в плазме. Фенитоин накапливается в печени плода.
Побочные действия
Нижеприведенные нежелательные явления отмечались при проведении терапии фенитоином. Требуется тщательный анализ причин развития нежелательных явлений, поскольку не все из перечисленных ниже побочных действий связаны с применением фенитоина.
Нарушения со стороны иммунной системы
Узелковый периартериит, анафилактические и анафилактоидные реакции, синдром гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Клинические проявления синдрома гиперчувствительности включали, но не ограничивались артралгией, эозинофилией, лихорадкой, нарушением функции печени, лимфоаденопатией или сыпью. Возможно также развитие системной красной волчанки, изменение уровня иммуноглобулина в крови.
Нарушения со стороны центральной нервной системы
Наибольшая частота встречаемости побочных действий характерна именно для центральной нервной системы, эти явления носят дозозависимый характер и включают нистагм, атаксию, нарушение речи, нарушение координации движений, парестезии, сонливость, спутанность сознания, вертиго, бессонница, раздражительность, подергивания в мышцах, извращение вкусовых ощущений и головная боль.
В редких случаях отмечались дискинезии, в том числе хорея, дистония, тремор и "порхающий" тремор (сходные явления отмечены в ходе терапии фенотиазином и другими нейролептиками); агрессивность, дегенерация мозжечка, снижение умственной работоспособности, депрессия, энцефалопатия, усталость, онемение, парадоксальные судороги.
При длительной терапии фенитоином отмечена периферическая нейропатия, преимущественно сенсорного типа.
Нарушения со стороны кожи
Тяжелые кожные реакции - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; гирсутизм, гипертрихоз, DRESS-синдром (аллергические реакции с сопутствующей эозинофилией и системными проявлениями). Нарушения со стороны кожи по типу скарлатиноподобных или кореподобных высыпаний в ряде случаев сопровождались лихорадкой. Более часто встречаются кореподобные высыпания. Возможно развитие более серьезных, но более редких нарушений со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона; буллезный, эксфолиативный дерматиты, системная красная волчанка или токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны соединительной ткани
В редких случаях возможно огрубение черт лица, увеличение губ, гирсутизм, гипертрихоз, болезнь Пейрони и контрактура Дюпюитрена.
Нарушения со стороны органов кроветворения
Нарушение функции печени, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз; панцитопения, сопровождающаяся или не сопровождающаяся подавлением функции костного мозга, при применении фенитоина, лимфоаденопатия (местная и генерализованная), лимфома, псевдолимфома, снижение уровня иммуноглобулина А в плазме, узелковый полиартериит, болезнь Ходжкина, доброкачественная гиперплазия лимфатических узлов.
Развитие лимфоаденопатии свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими патологиями, проявляющимися поражением лимфоузлов.
Нарушения со стороны органа зрения
Диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения
Пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, запор, гиперплазия десен.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Поражение печени, токсический гепатит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
Усталость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы
Остеомаляция, остеопения, остеопороз, снижение минеральной плотности костей, переломы костей (при долгосрочном (более 10 лет) применении фенитоина), гипокальциемия, гипофосфатемия, снижение содержания метаболитов витамина Д, рахит.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7-10 день лечения) так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации плазмы в крови.
У большинства пациентов при приеме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке. Тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. Пациент с большими колебаниями уровня фенитоина в плазме, несмотря на применение стандартных доз, представляет собой сложную клиническую проблему. Определения в сыворотке крови уровня у таких больных имеет решающее значение. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6-9 мкг/мл (24-36 мкмоль/л). Хотя связь между концентрацией препарата, клинической эффективностью и переносимостью различна у пациентов, эффективность лечения следует оценивать по клиническим признакам заболевания и по концентрации препарата в сыворотке, особенно в тех случаях когда отмечается изменение частоты приступов, при лечении детей и подростков, при подозрении на развитие токсических реакций и в случаи комбинированной противосудорожной терапии.
Не рекомендуется применение Дифенина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии в случае совместного развития тонико-клонических судорог и абсансов
Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией, так как Дифенин может провоцировать обострение заболевания.
В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотки крови. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счет снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза Д, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий прием препаратов витамина Д.
При применении Дифенина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При лечении Дифенином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печеночных ферментов, щелочной фосфотазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Пациенты должны быть информированы о важности строго соблюдения предписанного режима дозирования, внезапное прекращение приема препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ.
Дифенин должен быть незамедлительно отменен при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) - редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулезную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и других. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко).
Этиология и патогенез развития синдрома неизвестны. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином с возможным развитием в период 3-х и более месяцев с начала терапии. В случае развития синдрома требуется отмена фенитоина и назначение соответствующей терапии. Более высокий риск развития синдрома отмечается у пациентов со снижением иммунитета и системными аллергическими реакциями в анамнезе.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в крови повышается, при хронической интоксикации снижается. Необходимо предупредить пациента о необходимости отказаться от применения алкогольсодержащих напитков при лечении Дифенином.
При лечении Дифенином возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации фенитоина в плазме: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка.
В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе и Дифенином сопровождалось возникновением суицидальных мыслей /попыток. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Эпилепсия также может провоцировать появление суицидальных мыслей. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей и, в случае их появления, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Фенитоин может снизить концентрации Т4 в сыворотке. Фенитоин может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма глутамилтранспептидазы (ГГТ).
Дифенин влияет на метаболизм глюкозы и выработку инсулина, возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации фенитоина в плазме, поэтому невозможно применение Дифенина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями.
При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе Дифенином, описаны случаи развития тяжелого эксфолиативного дерматита, сопровождающегося лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), с развитием угрожающих для жизни состояний и смертельным исходом.
Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, с развитием нефрита, гематологических нарушений, миокардита, миозита и т.п. При появлении первых признаков необходимо незамедлительно провести полное обследование пациента и прекратить лечение Дифенином.
Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина, проявлениями которой могут быть желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. Это может быть как одним из проявлений DRESS-синдрома, так и изолированным синдромом. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию Дифенином.
При применении Дифенина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения, включающие в себя тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз и панцитопению, иногда со смертельными исходами. Отмечались случаи лимфоденопатии, доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов, псевдолимфом и болезни Ходжкина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при развитии данных реакции на фоне терапии фенитоином, и своевременная коррекция терапии. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При поражении лимфоузлов могут отмечаться лихорадка, сыпь и поражение печени, однако эти проявления могут и отсутствовать. При любой лимфоаденопатии требуется длительный период мониторинга состояния пациентов с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами:
В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.
Показания
Большие судорожные припадки (grand mal), сопровождающихся потерей сознания, произвольным мочеиспусканием, тоническими судорогами, переходящими в клонические, сложные парциальные припадки; для профилактики и лечения судорог, возникающих вовремя или после нейрохирургических операций и / или тяжелой травмы головного мозга.
Дифенин неэффективен для профилактики и лечения фебрильных судорог, при абсансах и миоклонических судорожных приступах.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата и препаратам группы производных гидантоина; декомпенсированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, легочная недостаточность, выраженная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.), брадикардия (менее 50 ударов в минуту), синоатриальная блокада, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, одновременный прием с другими противоэпилептическими препаратами; первые три месяца после инфаркта миокарда и при снижении сердечного выброса (фракция выброса левого желудочка более 35%), детский возраст до 3-х лет.
С осторожностью:
Алкоголизм, сахарный диабет, системная красная волчанка, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, пациенты пожилого возраста, легочная недостаточность, при гипертермии, почечная и/или печеночная недостаточность, пациенты с суицидальным поведением в анамнезе, в период обострения депрессивного расстройства.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан в период беременности. При наступлении беременности необходимо проинформировать пациентку о потенциальной угрозе для плода. Дифенин в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врожденные пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорожденных отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений связанных со снижением уровня витамина К и нарушений в системе свертывания крови у новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития.
Женщины детородного возраста должны соблюдать контрацепцию при применении препарата.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у новорожденного.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других препаратов на фенитоин
Амиодарон, противогрибковые препараты (такие как, но не ограничиваясь, амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол, миконазол и итраконазол), хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарин, дилтиазем (при этом эффект дилтиазема снижается), дисульфирам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, Н2-антагонисты, например, циметидин, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфаниламиды, толбутамид (повышение токсичности), тразодон, варфарин и вилоксазин могут увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин и вигабатрин могут снизить уровень фенитоина в сыворотке.
Возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови при совместном применении с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum).
Препараты, содержащие зверобой, не рекомендуется применять совместно с фенитоином. Назначение фенитоина возможно спустя 2 недели после прекращения терапии препаратами зверобоя.
Фармакокинетические исследования взаимодействия между нелфинавиром и фенитоином после перорального приема показали, что нелфинавир уменьшает AUC фенитоина (общего) и свободного фенитоина на 29% и 28% соответственно. Таким образом, концентрация фенитоина должна контролироваться в ходе совместного введения с нелфинавиром, а нелфинавир может снизить концентрацию фенитоина в плазме.
Карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, противоопухолевые средства, некоторые антациды и ципрофлоксацин могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови.
Ингибиторы моноаминооксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонин снижают противосудорожное действие противоэпилептических препаратов (снижается судорожный порог).
Влияние фенитоина на другие препараты
Фенитоин снижает эффективность противогрибковых препаратов (например, азолов), противоопухолевых препаратов, блокаторов кальциевых каналов (фелодипина, верапамила, исрадипина, дигидропиридинов, никардипина и нифедипина).
Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме нисолдипина, клозапина, кортикостероидов, циклоспорина, дикумарина, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, ламотриджина, блокаторов нервно- мышечной передачи, эстрогенов (снижается контрацептивный эффект), оральных контрацептивов, пароксетина, сертралина, хинидина, рифампицина, теофиллина и витамина D.
Эффект фенитоина усиливается при совместном применении с аспирином.
(8027)
Дозування
Всередину, під час або відразу після їжі. Режим дозування потрібно підбирати для кожного пацієнта індивідуально у відповідності з відповіддю на терапію та з урахуванням рівня фенітоїну в плазмі крові. Лікування починають з низьких доз з поступовим їх збільшенням до досягнення ефекту або до появи токсичних ефектів препарату. У ряді випадків для оптимального підбору режиму дозування необхідний постійний контроль плазмових концентрацій фенітоїну. Терапевтичний діапазон концентрації фенітоїну в плазмі становить 10-20 µг/мл (від 40 до 80 моль/л), однак при лікуванні деяких видів тоніко-клонічних судом ефект може бути досягнутий при менш широкому діапазоні плазмової концентрації фенітоїну. Необхідно дотримувати рекомендований незмінний режим дозування протягом перших 7-10 днів лікування для досягнення терапевтичних концентрацій фенітоїну в плазмі. Надалі підтримуюча терапія повинна проводитися із застосуванням найменших доз. Режим дозування у дорослих Лікування починають з дози 100 мг (1 таблетка) від 2 до 4 разів на день. В наступні 7-10 днів можл.можливо підвищення дози до максимальної - 600 мг на добу. Стандартна підтримуюча доза становить від 200 до 500 мг на добу, розділена на декілька прийомів. У виняткових випадках добова доза може виходити за встановлені межі, у цьому випадку корекцію дози слід проводити відповідно до рівня фенітоїну в плазмі. У разі необхідності переведення пацієнта з фенітоїну на іншу протисудомну дію терапію потрібно поступова відміна фенітоїну протягом 1 тижня. Режим дозування при нирковій і печінковій недостатності При пр��зміні препарату у цієї категорії пацієнтів може знадобитися зниження дози з урахуванням сироваткової концентрації фенітоїну. Потрібна перегляд дозування при сумісному застосуванні з деякими препаратами (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Режим дозування у дітей Початкова доза - 5 мг/кг/день, розділена на 2-3 прийоми, з подальшим переходом на індивідуальний режим дозування, максимальна добова доза - 300 мг на день. Рекомендована добова підтримуюча доза 4-8 мг/кг на добу.Передозировка
Смертельна доза становить від 2 до 5 р. Симптоми: ністагм, атаксія, дизартрія. Інші ознаки - тремор, гіперрефлексія, сонливість, невиразна мова, нудота, блювання, кома і гіпотонія. Смерть наступає в результаті дихальної і серцево-судинної недостатності. Ністагм може виникати при передозуванні фенітоїну, що становить 20 мкг/мл, атаксія - 30 мкг/мл, дизартрія і летаргії з'являються при концентрації в плазмі становить більше 40 мкг/мл Також повідомлялося про випадок передозування при застосуванні фенітоїну в дозі 25 разів перевищує тер��певтическую дозу, при цьому концентрація в сироватці крові становила понад 100 мкг/мл, з наступним повним відновленням. Лікування: застосовують активоване вугілля, проносні лікарські засоби, проводять симптоматичну терапію. Антидот не існує. Необхідна підтримка функції дихання і серцево-судинної системи. Можливе застосування гемодіалізу.
Лікарська форма
Круглі плоскоциліндричні таблетки білого або майже білого кольору, з фаскою.Склад
Діюча речовина: фенітоїн (дифенін) - 0,117 г (суміш 5,5-діфенилгидантоина - 0,1 г та натрію гідрокарбонату - 0,017 г у співвідношенні 85:15);
допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат - 0,0320 р, крохмаль картопляний - 0,0495 г, кальцію стеарат - 0,0007 г, тальк - 0,0008 р.Фармакологічна дія
Фенітоїн - протиепілептичний лікарський засіб з групи похідних гідантоїну.
Механізм протисудомної дії фенітоїну до кінця не встановлений. Вважають, що специфічне вплив фенітоїну реалізується при епілепсії шляхом зниження збудливості нейронів епілептичного вогнища і біля��впливом на нейромедіатори. Фенітоїн впливає на активний і пасивний транспорт іонів натрію і кальцію через клітинні і субклеточные мембрани нервових клітин. Зменшує рівень натрію в нейроні, знижує його надходження, блокуючи Na+/К+-АТФазу мозку і полегшує активний транспорт натрію із клітини, тим самим попереджає генерацію і поширення високочастотних розрядів. Фенітоїн змінює кальцій-фосфолипидное взаємодію в клітинній мембрані і зменшує активний внутрішньоклітинний транспорт кальцію, гальмує викид нейромедіаторних аминокислот (глутамату, аспартату) із нервових закінчень, чим забезпечує протисудомний ефект. Фенітоїн має здатність пригнічувати глутаматні рецептори. Фенітоїн зменшує підвищену активність центрів стовбура мозку, відповідальних за тонічну фазу тоніко-клонічних судом (великого судомного нападу).Фармакокінетика
Має ефект "першого проходження" через печінку. Біодоступність менше 50%. Проникає в спинно-мозкову рідину, слину, сперму, шлунковий і кишковий сік, жовч, грудне молоко, проникає через пл��центу. Значною мірою (до 90% і більше) зв'язується з білками плазми. Час досягнення максимальної концентрації препарату в сироватці крові становить 1,5-3 години. Терапевтична концентрація препарату в сироватці крові становить 10-20 мкг/мл (40-80 мкмоль/л). Стабільна концентрація зазвичай досягається на 7-10 день при прийомі середньої добової дози 300 мг/день. Пікові концентрації в плазмі крові досягаються через 1,5-3 години після прийому препарату. Концентрація фенітоїну в сироватці, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, може зависеть від типу епілептичних припадків.
Фенітоїн метаболізується ферментами печінки до неактивних метаболітів. Основний неактивний метаболіт - 5-(р-гідроксифенил)-5-фенилгидантоин. Можлива кумуляція препарату і як наслідок - розвиток непередбачених токсичних ефектів. Період напіввиведення в середньому становить 22 години і може варіювати від 7 до 42 годин. Виводиться нирками - 35-60%, з жовчю - 40-65%. Виведення підвищується при лужної реакції сечі.
Фармакокінетика в особливих групах
У пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю, а також у пацієнтів з гіпоальбумінемії при застосуванні фенітоїну, збільшується концентрація незв'язаного фенітоїну, що вимагає ретельного підбору доз і застосування з обережністю.
Вік
Сироваткова концентрація фенітоїну на 20% нижче у пацієнтів, старше 70 років порівняно з пацієнтами у віці 20-30 років.
Стать і раса не роблять істотного впливу на фармакокінетику фенітоїну.
Фенітоїн проникає через плаценту і досягає плоду, у плода і матері виявляються подібні концентрації ��лазме. Фенітоїн накопичується в печінці плода.Побічні дії
Нижчезазначені небажані явища відзначалися при проведенні терапії фенітоїном. Потрібен ретельний аналіз причин розвитку небажаних явищ, оскільки не всі з перелічених нижче побічних дій пов'язані з застосуванням фенітоїну.
Порушення з боку імунної системи
Вузликовий періартеріїт, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, синдром гіперчутливості, у рідкісних випадках із смертельним результатом. Клінічні прояви синдрому гіперчутливості включали, але не обмежувалися артралгією, еозинофілією, лихоманкою, порушенням функції печінки, лімфоаденопатія або висипом. Можливо також розвиток системної червоної вовчака, зміна рівня імуноглобуліну в крові.
Порушення з боку центральної нервової системи
Найбільша частота зустрічальності побічних дій характерна саме для центральної нервової системи, ці явища носять дозозалежний характер і включають ністагм, атаксію, порушення мовлення, порушення координації рухів, парестезії, ��онливость, сплутаність свідомості, вертиго, безсоння, дратівливість, посмикування в м'язах, збочення смакових відчуттів і головний біль.
У поодиноких випадках відзначалися дискінезії, в тому числі хорея, дистонія, тремор і "пурхаючий" тремор (подібні явища зафіксовані в ході терапії фенотіазином та іншими нейролептиками); агресивність, дегенерація мозочка, зниження розумової працездатності, депресія, енцефалопатія, втома, оніміння, парадоксальні судоми.
При тривалій терапії фенітоїном відзначена периферическая нейропатія, переважно сенсорного типу.
Порушення з боку шкіри
Важкі шкірні реакції - синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз; гірсутизм, гіпертрихоз, DRESS-синдром (алергічні реакції з супутньою еозинофілією та системними проявами). Порушення з боку шкіри за типом скарлатиноподобных або кореподобных висипань у ряді випадків супроводжувалися пропасницею. Більш часто зустрічаються коре подібна висипання. Можливий розвиток більш серйозних, але більш рідкісних порушень з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона; бульозний, ексфоліативний дерматити, системний червоний вовчак або токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку сполучної тканини
У рідкісних випадках можливо огрубіння рис обличчя, збільшення губ, гірсутизм, гіпертрихоз, хвороба Пейроні і контрактура Дюпюітрена.
Порушення з боку органів кровотворення
Порушення функції печінки, мегалобластна анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз; панцитопенія, що супроводжується або не супроводжується пригніченням функції кісткового мозку, при застосуванні фенітоїну, лімфоаденопатія (локальна і генералізована), лімфома, псевдолимфома, зниження рівня імуноглобуліну А в плазмі, вузликовий поліартеріїт, хвороба Ходжкіна, доброякісна гіперплазія лімфатичних вузлів.
Розвиток лімфоаденопатії свідчить про необхідність проведення диференціальної діагностики з іншими патологіями, що проявляються ураженням лімфовузлів.
Порушення з боку органа зору
Диплопія.
Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки та середостіння
Пневмонія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота, блювання, запор, гіперплазія ясен.
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Ураження печінки, токсичний гепатит.
Порушення з боку нирок та сечовивідної системи
Інтерстиціальний нефрит.
Загальні порушення та розлади в місці введення
Втома.
Порушення з боку скелетно-м'язової системи
Остеомаляція, остеопенія, ��стеопороз, зниження мінеральної щільності кісток, переломи кісток (при довготривалому (понад 10 років) застосуванні фенітоїну), гіпокальціємія, гіпофосфатемія, зниження вмісту метаболітів вітаміну Д, рахіт.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Під час лікування необхідний ретельний підбір доз (при епілепсії визначають концентрацію в крові на 7-10 день лікування) так як збільшення дози може супроводжуватися непропорційним підвищенням концентрації плазми в крові.
У більшості пацієнтів при прийомі стабільних доз піддерживается стабільна концентрація фенітоїну в сироватці. Тим не менш у окремих пацієнтів можуть відзначатися значні варіації сироваткових концентрацій фенітоїну при застосуванні еквівалентних доз. Пацієнт з великими коливаннями рівня фенітоїну в плазмі, незважаючи на застосування стандартних доз, являє собою складну клінічну проблему. Визначення в сироватці крові рівня у таких хворих має вирішальне значення. У деяких випадках розвиток епілептичного припадку можливо попередити при концентрації фенітоїну в сиворотку 6-9 мкг/мл (24-36 мкмоль/л). Хоча зв'язок між концентрацією препарату, клінічною ефективністю і переносимістю різна у пацієнтів, ефективність лікування слід оцінювати за клінічними ознаками захворювання і концентрації препарату в сироватці, особливо у тих випадках, коли відзначається зміна частоти нападів, при лікуванні дітей та підлітків, при підозрі на розвиток токсичних реакцій у випадку комбінованої протисудомної терапії.
Не рекомендується застосування Дифеніну в монотерапії абсансах і призначенийие комбінованої терапії у разі спільного розвитку тоніко-клонічних судом та абсансів
Не рекомендується застосування у пацієнтів з порфірією, оскільки Дифенін може провокувати загострення захворювання.
У період лікування необхідно контролювати вміст кальцію і фосфору в сироватці крові. При тривалому лікуванні можливий розвиток остеопенії, остеопорозу, остеомаляції за рахунок зниження мінеральної щільності кісток, переломів кісток, обумовлене розвитком гіповітамінозу Д, гіпокальціємії і гіпофосфатемії. Точний механізм впливу фенітоїну на обмін речовин в кістковій тканині невідомий; при тривалій терапії фенітоїном потрібно супутній прийом препаратів вітаміну Д.
При застосуванні Дифеніну у дітей в період росту підвищується ризик розвитку побічних ефектів з боку сполучної тканини.
При лікуванні Дифеніном на початку терапії щомісяця, а в подальшому раз на півроку необхідно проводити клінічний аналіз крові, печінкових ферментів, лужної фосфотази, а також контролювати функцію щитовидної залози. Пацієнти повинні бть інформовані про важливість суворого дотримання встановленого режиму дозування, раптове припинення прийому препарату неприпустимо і може спровокувати епілептичний напад.
Дифенін повинен бути негайно скасований при появі реакцій гіперчутливості або симптомів, імовірно свідчать про можливий розвиток синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла. Лікарсько-індукований синдром гіперчутливості (системна реакція ідіосинкразії) - рідкісне, але потенційно небезпечне ускладнення антиэпилептической терапії. Клінічні прояви включають лихоманку, макулопапулезную висип, лімфоаденопатія, лейкоцитоз у поєднанні з еозинофілією та/або лімфоцитоз. У патологічний процес можуть залучатися різні системи органів з розвитком гепатиту, нефриту, пневмопатії та інших. Синдром описаний при прийомі фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, вальпроатів (зустрічається вкрай рідко).
Етіологія і патогенез розвитку синдрому невідомі. Розвиток синдрому найчастіше зазначається в період від 2 до 4 тижнів з моменту початку т��рапии фенітоїном з можливим розвитком у період 3-х і більше місяців від початку терапії. У разі розвитку синдрому потрібна відміна фенітоїну і призначення відповідної терапії. Більш високий ризик розвитку синдрому відзначається у пацієнтів зі зниженням імунітету і системними алергічними реакціями в анамнезі.
Хворим з порушенням функції печінки, особам похилого віку потрібна корекція режиму дозування.
При гострій алкогольній інтоксикації концентрація фенітоїну в крові підвищується, при хронічній интоксикаци�� знижується. Необхідно попередити пацієнта про необхідність відмовитися від застосування алкоголевмісних напоїв при лікуванні Дифеніном.
При лікуванні Дифеніном можливий розвиток токсичних ефектів з боку центральної нервової системи при перевищенні терапевтичної концентрації фенітоїну в плазмі: делірію, психозу, енцефалопатії або, в рідких випадках, дисфункції мозочка.
У деяких випадках лікування протиепілептичними препаратами, в тому числі і Дифеніном супроводжувалося виникненням суїцидальних думок /спроб. Це було також підтверджено при проведенні мета-аналізу рандомізованих клінічних досліджень. Епілепсія також може провокувати появу суїцидальних думок. Пацієнтів та їх оточення необхідно попередити про можливість появи суїцидальних думок та, у разі їх появи необхідно негайно звернутися за медичною допомогою.
Фенітоїн може знизити концентрації Т4 в сироватці. Фенітоїн може призвести до збільшення в сироватці крові глюкози, лужної фосфатази і гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ).
Дифенін впливає на метаболізм глюкози та вироблення інсуліну, можливий розвиток гіперглікемії при токсичній концентрації фенітоїну в плазмі, тому неможливо застосування Дифеніну в терапії судом на тлі гіпоглікемії або судом, зумовлених метаболічними порушеннями.
При лікуванні протиепілептичними препаратами, в тому числі Дифеніном, описані випадки розвитку важкого эксфолиативного дерматиту, що супроводжується лихоманкою, еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), з розвитком загрозливих для життя��і станів і смертельним результатом.
Синдром медикаментозно-індукованої гіперчутливості з еозинофілією (DRESS) характеризується як жизнеугрожающая системна мультиорганна реакція, що проявляється висипаннями, лихоманкою, лімфаденопатією, лейкоцитозом з еозинофілією, гепатитом, а також залученням інших органів, з розвитком нефриту, гематологічних порушень, міокардиту, міозиту і т. п. При появі перших ознак необхідно негайно провести повне обстеження пацієнта і припинити лікування Дифеніном.
Протмечались випадки розвитку гострої гепатотоксичності при застосуванні фенітоїну, проявами якого можуть бути жовтяниця, гепатомегалія, високий рівень трансаміназ, лейкоцитоз та еозинофілія. Це може бути як одним із проявів DRESS-синдрому, так і ізольованим синдромом. У таких пацієнтів необхідно негайно припинити терапію Дифеніном.
При застосуванні Дифеніну можлива поява змін з боку системи кровотворення, що включають в себе тромбоцитопенію, лейкопенію, гранулоцитопенію, агранулоцитоз і панцитопенію, іногда зі смертельними наслідками. Відзначалися випадки лимфоденопатии, доброякісної гіперплазії лімфатичних вузлів, псевдолимфом і хвороби Ходжкіна. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами при розвитку даних реакції на тлі терапії фенітоїном, і своєчасна корекція терапії. Макроцитоз і мегалобластна анемія успішно лікуються при проведенні курсу лікування фолієвою кислотою. При ураженні лімфовузлів можуть відмічатися пропасниця, висип і ураження печінки, однак ці прояви можуть бути відсутні. При будь лимфоаденопатії потрібно тривалий період моніторингу стану пацієнтів з розглядом можливості застосування протиепілептичних препаратів інших груп.
Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами:
У період лікування необхідно утриматися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторної реакції.Свідчення
Великі судомні напади (grand mal), що супроводжуються втратою зознания, довільним сечовипусканням, тонічними судомами, що переходять у клонічні, складні парціальні припадки; для профілактики та лікування судом, що виникають вчасно або після нейрохірургічних операцій та / або тяжкої травми головного мозку.
Дифенін неефективний для профілактики і лікування фебрильних судом, при абсансах і міоклонічних судомних нападах.Протипоказання
Гіперчутливість до компонентів препарату та препаратів групи похідних гідантоїну; декомпенсована серцева недостаточн��сть, атріовентрикулярна блокада, синдром слабкості синусового вузла, легенева недостатність, виражена гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст.), брадикардія (менше 50 ударів на хвилину), синоатріальна блокада, миготлива аритмія, тріпотіння передсердь, одночасний прийом з іншими протиепілептичними препаратами; перші три місяці після інфаркту міокарда і при зниженні серцевого викиду (фракція викиду лівого шлуночка більше 35%), дитячий вік до 3-х років.
З обережністю:
Алкоголізм, сах��рный діабет, системний червоний вовчак, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, пацієнти літнього віку, легенева недостатність, при гіпертермії, ниркова та/або печінкова недостатність, пацієнти з суїцидальною поведінкою в анамнезі, період загострення депресивного розладу.
Вагітність та лактація:
Препарат протипоказаний у період вагітності. При настанні вагітності необхідно проінформувати пацієнтку про потенційну загрозу для плоду. Дифенін у період вагітності може призводити до нарушению внутрішньоутробного розвитку плода. У дітей, чиї матері приймали фенітоїн у монотерапії, а також у комбінації з іншими протисудомними засобами відмічено підвищення частоти вад розвитку і порушень розумового розвитку. Крім цього, відомо, що діти матерів, які страждають на епілепсію, схильні до порушень внутрішньоутробного розвитку, включаючи вроджені вади. Повідомлялося про декілька випадків злоякісних пухлин, у тому числі нейробластоми у дітей, чиї матері приймали фенітоїн у період вагітності. У новорожденны�� відзначені випадки розвитку загрозливих для життя кровотеч пов'язаних зі зниженням рівня вітаміну К і порушень в системі зсідання крові у новонароджених, які зазнали впливу фенітоїну в період внутрішньоутробного розвитку.
Жінки дітородного віку повинні дотримуватися контрацепцію при застосуванні препарату.
Фенітоїн виділяється з грудним молоком у невеликих кількостях, однак застосування препарату не рекомендується при грудному вигодовуванні у зв'язку з розвитком можливих побічних реакцій у новонародженого.Ліках��ве взаємодія
Вплив інших препаратів на фенітоїн
Аміодарон, протигрибкові препарати (такі як, але не обмежуючись, амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол, міконазол та ітраконазол), хлорамфенікол, хлордіазепоксид, діазепам, дикумарин, дилтіазем (при цьому ефект дилтіазему знижується), дисульфірам, флуоксетин, флувоксамін, сертралін, Н2-антагоністи, наприклад, циметидин, галотан, ізоніазид, метилфенідат, ніфедипін, омепразол, естрогени, фенотіазини, фенілбутазон, саліцилати, сукцинимиды, сульфаніламіди, толбутамід (підвищення��ок в ток токсичності), тразодон, варфарин та вилоксазин можуть збільшити концентрацію фенітоїну в сироватці крові.
Фолієва кислота, резерпін, рифампіцин, сукральфат, теофілін і вігабатрин можуть знизити рівень фенітоїну в сироватці.
Можливе зменшення концентрації фенітоїну в плазмі крові при сумісному застосуванні з препаратами звіробою (Hypericum perforatum).
Препарати, що містять звіробій, не рекомендується застосовувати спільно з фенітоїном. Призначення фенітоїну можливий через 2 тижні після припинення терапії препаратами звіробою.
Фармакокінетичні дослідження взаємодії між нелфінавіром і фенітоїном після перорального прийому показали, що нелфінавір зменшує AUC фенітоїну (загального) і вільного фенітоїну на 29% і 28% відповідно. Таким чином, концентрація фенітоїну повинна контролюватися в ході спільного запровадження з нелфінавіром, а нелфінавір може знизити концентрацію фенітоїну в плазмі.
Карбамазепін, фенобарбітал, вальпроєва кислота, вальпроат натрію, протипухлинні засоби, деякі антациди і ципрофлоксацин мо��ут збільшити або зменшити рівень фенітоїну у сироватці крові.
Інгібітори моноамінооксидази та інгібітори зворотного захоплення серотонін знижують протисудомну дію протиепілептичних препаратів (знижується судомний поріг).
Вплив фенітоїну на інші препарати
Фенітоїн знижує ефективність протигрибкових препаратів (наприклад, азолів), протипухлинних препаратів, блокаторів кальцієвих каналів (фелодипіну, верапамілу, исрадипина, дигідропіридинів, нікардипіну і ніфедипіну).
Фенітоїн розумнийьшает концентрацію в плазмі нисолдипина, клозапіну, кортикостероїдів, циклоспорину, дикумарину, дигітоксину, доксицикліну, фуросеміду, ламотриджину, блокаторів нервово - м'язової передачі, естрогенів (знижується контрацептивний ефект), оральних контрацептивів, пароксетину, сертраліну, хінідину, рифампіцину, теофіліну і вітаміну D.
Ефект фенітоїну посилюється при сумісному застосуванні з аспірином.
