Дозировка
Депакин® Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием. Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. При отсутствии адекватного противоэпилептического эффекта дозу препарата можно увеличить под тщательным контролем состояния пациента. Средняя суточная доза для взрослых составляет 20 мг/кг; для подростков - 25 мг/кг; для детей, в т.ч. грудных (начиная с 6 месяца жизни) - 30 мг/кг. У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием. Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать прежде всего на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При переходе с Депакина в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин® Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу при хорошо контролируемой эпилепсии. Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, их замену на Депакин® Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата. Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели. При необходимости комбинации препарата Депакин® Хроносфера с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно.
Передозировка
при острой массивной передозировке обычно наблюдается кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Лекарственная форма
Гранулы пролонгированного действия почти белого или слегка желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов.
Состав
вальпроат натрия 333.3 мг
вальпроевая кислота 145.14 мг
в пересчете на вальпроат натрия 500 мг
Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Фармакологическое действие
Противосудорожный препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на GABA-эргическую систему: повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-эргическую передачу.
Депакин® Хроносфера представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации препарата в течение суток.
Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность вальпроата при пероральном применении близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль.
Для развития терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. При концентрациях более 200 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Распределение
Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Css в плазме достигается к 3-4 дню.
Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Метаболизм
Вальпроат не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как комбинации эстрогена и прогестагена и антагонисты витамина К.
Выведение
T1/2 составляет 15-17 ч. Вальпроат преимущественно выводится с мочой в виде глюкуронида.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Молекула вальпроата может диализироваться, но гемодиализ влияет только на свободную форму вальпроата в крови (примерно 10%).
По сравнению с формой вальпроата немедленного высвобождения в эквивалентных дозах Депакин® Хроносфера характеризуется следующим: продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; Cmax препарата в плазме достигаются примерно через 7 ч после приема внутрь; общая Cmax и концентрация свободной формы вальпроата в плазме ниже (снижение Cmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема); как результат такого снижения концентрации вальпроевой кислоты более постоянны и обладают более равномерным распределением в течение суток (после применения 2 одной и той же дозы, диапазон колебания концентраций в плазме уменьшается наполовину); более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободной формы).
Побочные действия
Со стороны ЦНС: от > 0.1% до <1% - атаксия; < 0.01% - когнитивные нарушения с прогрессирующим наступлением (дающие полную картину синдрома деменции и обратимые в течение нескольких недель или месяцев); в отдельных случаях (чаще при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата) - ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении лечения или при уменьшении дозы препарата; в единичных случаях - обратимый паркинсонизм; возможны головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: часто (в начале лечения) - тошнота, рвота, гастралгия, диарея (обычно проходят в течение нескольких дней и отмена препарата не требуется); < 0.01% - панкреатит, иногда с летальным исходом (требуется раннее прекращение лечения); от > 0.01% до < 0.1% - нарушение функции печени.
Со стороны системы кроветворения: часто - дозозависимая тромбоцитопения; от > 0.01% до < 0.1% - угнетение костномозгового кроветворения, включая анемию, лейкопению или панцитопению.
Со стороны мочевыделительной системы: < 0.01% - энурез; в единичных случаях - обратимый синдром Фанкони (генез не ясен).
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; < 0.01% - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
На фоне лечения противосудорожным препаратом изредка возможно возобновление или развитие новых приступов, независимо от спонтанных изменений течения заболевания, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении вальпроата это прежде всего касается комбинированной схемы лечения эпилепсии, фармакокинетического взаимодействия, токсичности (гепато- или энцефалопатии) и передозировки.
Поскольку вальпроат натрия в организме превращается в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными веществами, подвергающимися тому же типу биотрансформации, в целях предупреждения передозировки вальпроевой кислоты.
Печеночная недостаточность
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. У детей старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принять во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска. С одной стороны - неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе. С другой стороны - рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.
Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования следует немедленно провести исследование функции печени.
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение препаратом Депакин® Хроносфера следует приостановить. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку при их метаболизме используются общие с вальпроатом пути.
Панкреатит
В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных.
Печеночная недостаточность при панкреатите повышает риск летального исхода.
Показания
У взрослых (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
— для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
— лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):
— для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
— для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
— профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.
Противопоказания
— острый гепатит;
— хронический гепатит;
— случаи тяжелого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами;
— тяжелые нарушения функции печени;
— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
— порфирия;
— геморрагический диатез, тромбоцитопения;
— комбинации с мефлохином, препаратами зверобоя, с ламотригином;
— детский возраст до 6 месяцев;
— повышенная чувствительность к вальпроату или какому-либо из компонентов препарата.
С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе, при беременности, врожденных ферментопатиях, при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при почечной недостаточности, гипопротеинемии.
Лекарственное взаимодействие
Комбинации противопоказаны
Мефлохин способен вызывать судороги и усиливать метаболизм вальпроевой кислоты, что повышает риск эпилептических припадков у больных эпилепсией, получающих вальпроевую кислоту.
Зверобой способен снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.
Комбинации не рекомендуются
При одновременном применении с ламотриджином повышается риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышается концентрация ламотриджина в плазме вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием вальпроата натрия. Если данная комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности
Карбамазепин
При одновременном применении наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с симптомами передозировки.
(2827)
Дозування
Депакин® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих з утрудненим ковтанням. Препарат призначають внутрішньо. Добова доза визначається залежно від віку і маси тіла хворого, слід також брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату. Початкова добова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, потім її підвищують на 5-10 мг/кг на тиждень до досягнення оптимальної дози. Середня суточна доза становить 20-30 мг/кг При відсутності адекватного протиепілептичного ефекту дозу препарату можна збільшити під ретельним контролем стану пацієнта. Середня добова доза для дорослих становить 20 мг/кг; для підлітків - 25 мг/кг; для дітей, в т. ч. грудних (починаючи з 6 місяця життя) - 30 мг/кг У пацієнтів літнього віку дозу слід встановлювати у відповідності з їх клінічним станом. Встановлена хороша кореляція між добовою дозою, концентрацією препарату в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слідует встановлювати насамперед на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі може стати доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на побічні ефекти. Діапазон терапевтичної ефективності зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При переході з Депакина у формі негайного вивільнення або уповільненого вивільнення вальпроату, що забезпечувала контроль за захворюванням, на Депакин® Хроносфера, рекомендується зберігати суточну�� дозу при добре контрольованій епілепсії. Для пацієнтів, що приймали раніше інші протиепілептичні засоби, їх заміну на Депакин® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози вальпроату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому залежно від стану пацієнта зменшується доза попереднього препарату. Для пацієнтів, які не приймають інші протиепілептичні препарати, дози слід збільшувати через 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом тижня. При необхідності комбінації викл��рата Депакин® Хроносфера з іншими протиепілептичними засобами їх слід вводити поступово.Передозування
при гострому масивному передозуванні звичайно спостерігається кома з м'язовою гіпотонією, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом. Описані випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку.
Лікарська форма
Гранули пролонгованої дії майже білого або злегка жовтуватого кольору, воскоподібні, легко сипучі, без утворення агломератів.Склад
вальпроат натрію 333.3 мг<br />
вальпроєва кислота 145.14 мг
у перерахунку на вальпроат натрію 500 мг
Допоміжні речовини: парафін твердий, гліцеролу дибегенат, кремнію діоксид колоїдний водний.Фармакологічна дія
Протисудомний препарат, чинить центральне міорелаксуючу і седативну дію.
Проявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, очевидно, пов'язаний з дією вальпроєвої кислоти на GABA-ергічну систему: підвищує вміст GABA в ЦНС і актив��рілої GABA-ергічну передачу.
Депакин® Хроносфера являє собою гранули пролонгованої дії, що забезпечують більш рівномірні концентрації препарату протягом доби.Фармакокінетика
Всмоктування
Біодоступність вальпроату при пероральному застосуванні близька до 100%. Прийом їжі не впливає на фармакокінетичний профіль.
Для розвитку терапевтичного ефекту необхідна мінімальна концентрація в сироватці 40-50 мг/л, що коливається в межах 40-100 мг/л. При концентраціях більше 200 мг/л потрібно зниження дози препарата.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми високе, дозозалежне і насыщаемое. Css в плазмі досягається до 3-4 дня.
Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок.
Метаболізм
Вальпроат не індукує ізоферменти системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не впливає на ступінь власної біотрансформації, так і інших речовин, таких як комбінації естрогену і прогестагену і антагоністи вітаміну К.
Виведення />
T1/2 складає 15-17 ч. Вальпроат переважно виводиться із сечею у вигляді глюкуроніду.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Молекула вальпроату може диализироваться, але гемодіаліз впливає тільки на вільну форму вальпроату в крові (приблизно 10%).
Порівняно з формою вальпроату негайного вивільнення в еквівалентних дозах Депакин® Хроносфера характеризується наступним: продовженої абсорбцією; ідентичною біодоступністю; Cmax препарату в плазмі досягаються приблизно через 7 год після прийому внутрішньо; зага Cmax і концентрація вільної форми вальпроату в плазмі нижче (зниження Cmax становить близько 25%, але з відносно стабільною фазою плато від 4 до 14 годин після прийому); як результат такого зниження концентрації вальпроєвої кислоти більш постійні і мають більш рівномірним розподілом протягом доби (після застосування 2 однієї і тієї ж дози, діапазон коливання концентрацій у плазмі зменшується наполовину); більш лінійною кореляцією між дозами та концентрацією в плазмі (загальної та вільної форми).Побічні дії
З боку ЦНС: від > 0.1% до <1% - атаксія; < 0.01% - когнітивні порушення з прогресуючим настанням (дають повну картину синдрому деменції і зворотні протягом декількох тижнів або місяців); в окремих випадках (найчастіше при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом, або після різкого підвищення дози вальпроату) - ступор або летаргія, які іноді приводила до минущої коми (енцефалопатія), ці випадки були ізольованими або пов'язані з парадоксальним збільшенням частоти судом під час терапії, їх частота зменшувалася при припиненні лікування або при розумний��перевищенні дози препарату; у поодиноких випадках - оборотний паркінсонізм; можливі головний біль, легкий постуральний тремор і сонливість.
З боку травної системи: часто (на початку лікування) - нудота, блювання, гастралгія, діарея (зазвичай проходять протягом декількох днів і відміна препарату не вимагається); < 0.01% - панкреатит, іноді з летальним результатом (необхідне раннє припинення лікування); від > 0.01% до < 0.1% - порушення функції печінки.
З боку системи кровотворення: часто - дозозалежна тромбоцитопенія; від > 0.01% до < 0.1% - угнетение кістковомозкового кровотворення, включаючи анемію, лейкопенію або панцитопенію.
З боку сечовидільної системи: < 0.01% - енурез; у поодиноких випадках - оборотний синдром Фанконі (генез не ясний).
Алергічні реакції: шкірний висип, кропив'янка, васкуліт; < 0.01% - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
На тлі лікування протисудомну препаратом зрідка можливе відновлення або розвиток нових нападів, незалежно від спонтанних змін перебігу захворювання, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. Щодо вальпроату це насамперед стосується комбінованої схеми лікування епілепсії, фармакокінетичної взаємодії, токсичності (гепато - або енцефалопатії) та передозування.
Оскільки вальпроат натрію в організмі перетворюється у вальпроєву кислоту, його не слід комбінувати з іншими лікарськими речовинами, що піддаються тим же типом біотрансформації, в цілях попередження передозування вальпроєвої кислоти.
Печінкова недостатність
Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або вродженими метаболічними або дегенеративними захворюваннями. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.
У більшості випадків порушення функції печінки спостерігали протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай між 2 та 12 тижнями, та частіше всього при комбінованому противоэпилептическом лікуванні.
Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Зокрема, слід прийняти до уваги два чинники, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів, які становлять групу ризику. З одного боку - загальні неспецифічні симптоми, що зазвичай з'являються раптово, такі як астенія, анорексія, крайня втома, сонливість, які іноді супроводжуються повторюваної блюванням і болем у животі. З іншого боку - рецидив епілептичних нападів на тлі протиепілептичної терапії.
Рекомендується поінформувати пацієнта, а якщо це дитина, то його сім'ю, що при розвитку таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження слід негайно провести дослідження функції печінки.
Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично контролювати функцію печінки. Серед класичних тестів найбільш важливі тести, що відображають синтез білка печінкою, і, особливо протромбіновий індекс. У разі виявлення аном��льно низького рівня протромбіну, значного зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ, лікування препаратом Депакин® Хроносфера слід припинити. Також необхідно перервати лікування саліцилатами, якщо вони були включені до схеми лікування, оскільки при їх метаболізмі використовуються спільні з вальпроатом шляху.
Панкреатит
У рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним результатом. Ці випадки спостерігали незалежно від віку ��ациента і тривалості лікування, хоча ризик розвитку панкреатиту знижувався зі збільшенням віку хворих.
Печінкова недостатність при панкреатиті підвищує ризик летального результату.Свідчення
У дорослих (в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами):
— для лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто;
— для лікування парціальних епілептичних нападів: ��арциальные напади з вторинною генералізацією або без неї;
— лікування і профілактика біполярних афективних розладів.
У грудних дітей (починаючи з 6 місяця життя) і дітей (у якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами):
— для лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто;
— для лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною ренерализацией або без неї;
— профілактика судом при високій температурі, коли така профілактика необхідна.Протипоказання
— гострий гепатит;
— хронічний гепатит;
— випадки тяжкого гепатиту в пацієнта або в його сімейному анамнезі, особливо спричинені лікарськими препаратами;
— тяжкі порушення функції печінки;
— тяжкі порушення функції підшлункової залози;
— порфірія;
— геморагічний діатез, тромбоцитопенія;
— комбінація з мефлохіном, препаратами зверобо��, з ламотригином;
— дитячий вік до 6 місяців;
— підвищена чутливість до вальпроату або будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при захворюваннях печінки і підшлункової залози в анамнезі, при вагітності, вроджених ферментопатиях, при пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), при нирковій недостатності, гіпопротеїнемії.Лікарська взаємодія
Комбінації протипоказані
Мефлохін здатний викликати судомта і посилювати метаболізм вальпроєвої кислоти, що підвищує ризик епілептичних нападів у хворих на епілепсію, що отримують вальпроєву кислоту.
Звіробій здатний знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі крові.
Комбінації, що не рекомендуються
При одночасному застосуванні з ламотриджином підвищується ризик тяжких шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, підвищується концентрація ламотриджину у плазмі внаслідок уповільнення його метаболізму в печінці під впливом вальпроату натрію. Якщо дан��а комбінація необхідна, потрібно ретельний клінічний і лабораторний контроль.
Комбінації, що потребують особливої обережності
Карбамазепін
При одночасному застосуванні спостерігається збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі з симптомами передозування.