Депакин хроно 0,5 n30 табл пролонг п/о (Депакин хроно 0,5 n30 табл пролонг п/о)

Дозування

Дорослі В якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: — лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні); — синдром Леннокса-Гасто; — лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї). Лікування і профілактика біполярних афективних розладів. Діти В якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобів��мі: — лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні); — синдром Леннокса-Гасто; — лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї).

Передозування

Симптоми: кома з м'язовою гіпотонією, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом, надмірне зниження АТ, судинний колапс/шок. Описані випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Присутність натр��я у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. Симптоми можуть варіювати, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти. При значному передозуванні можливий летальний результат, однак звичайно прогноз сприятливий. Лікування: в стаціонарі - промивання шлунка, яке ефективно протягом 10-12 год після прийому всередину вмісту флакона з лиофилизатом або розчину для в/в введення. Для зменшення всмоктування вальпроевої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, в т. ч. його введення через назогастральний зонд. Потрібен моніторинг і корекція функціонального стану серцево-судинної і дихальної системи, підтримання ефективного діурезу

Лікарська форма

Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, майже білого кольору, довгасті, з рискою з обох боків.

Склад

1 таб.

натрію вальпроат** 333 мг

вальпроєва кислота** 145 мг

Допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводный - 4 мг, метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.з (гіпромелоза) - 176 мг, етилцелюлоза (20 мПа.з) - 12 мг, натрію сахарин - 10 мг, кремнію діоксид колоїдний гідратований - 50 мг, метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.з (гіпромелоза) - 7.2 мг, 30% дисперсія поліакрилату - 24 мг, макрогол 6000 - 7.2 мг, тальк - 7.2 мг, титану діоксид - 1.2 мг.

** відповідає 500 мг вальпроєвої кислоти в 1 таб.

Фармакологічна дія

Протисудомний препарат, чинить центральне міорелаксуючу і седативну дію. Проявляє протиепілептичну активністьь при всіх типах епілепсій.

Основний механізм дії, очевидно, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на GABA-ергическую систему: препарат підвищує вміст GABA в ЦНС і активує GABA-ергическую передачу.

Фармакокінетика

Всмоктування

Біодоступність вальпроату натрію і вальпроєвої кислоти при прийомі внутрішньо близька до 100%.

При прийомі таблеток Депакин® хроно 500 мг у дозі 1000 мг/добу Cmin в плазмі становить 44.7±9.8 мкг/мл, а Cmax в плазмі становить 81.6±15.8 мкг/мл Tmax в плазмі становить 6.58±2.23 ч. Css в плазмі досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату.

Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. За обґрунтованої необхідності досягнення більш високої концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, т. к. при концентрації вальпроєвої кислоти більше 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів аж до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації вальпроевой кислоти більше 150 мг/л потрібно зниження дози препарату.

У порівнянні з лікарською формою, вкритої кишково-розчинною оболонкою, препарат у формі таблетки з уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах характеризується відсутністю латентного часу абсорбції, пролонгованої абсорбцією, ідентичною біодоступністю, меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з більш стабільною фазою плато від 4 до 14 год після прийому, більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату в плазмі.

Распределени��

Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) висока (90-95%), дозозалежне і насыщаемое.

Vd залежить від віку і зазвичай складає 0.13-0.23 л/кг маси тіла або у людей молодого віку 0.13-0.19 л/кг маси тіла.

Вальпроєва кислота проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти в лікворі становить 10% від відповідної концентрації в плазмі.

Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко у годуючих матерів. У рівноважному стані концентрація вальпроєвої ��ислоты в грудному молоці становить 1-10% від її концентрації в плазмі.

Метаболізм

Метаболізується шляхом бета-, омега і омега-1-окислення і кон'югації з глюкуроновою кислотою. Виділено понад 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичною дією.

Вальпроєва кислота не має індукуючого ефектом на ізоферменти системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь, як власного метаболізму, так і на степ��нь метаболізм інших лікарських засобів, таких як естрогени, прогестагени та непрямі антикоагулянти.

Виведення

Виводиться в основному з сечею після бета-окислення і кон'югації. T1/2 складає 15-17 ч. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12.7 мл/хв.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язування з білками плазми крові зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентраціїя вільною (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8.5-20%.

При гіпопротеїнемії загальна концентрації вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватись, але може і зменшуватися через збільшення метаболізму вільної (не зв'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти.

При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 уменьшается, ступінь їх зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами.

Значення T1/2 у дітей віком старше 2 місяців близькі до таких у дорослих.

У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується.

При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 ч.

Гемодіалізу піддається тільки вільна фракція вальпроєвої кислоти в крові (10%).

Особливості фармакокінетики при вагітності

При збільшенні Vd вальпроєвої кислот�� в III триместрі вагітності, збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливо зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі. Крім цього при вагітності можливо зміна ступеня зв'язування вальпроєвої кислоти з білками плазми крові, що може призводити до збільшення вмісту в сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.

Побічні дії

Визначення частоти небажаних реакцій (ВООЗ): дуже часто (?10%), часто (?1% та <10%), неч��сто (?0.1% та <1%), рідко (?0.01% та <0.1%), дуже рідко (<0.01%), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку системи кровотворення: часто - анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія і панцитопенія можуть бути як з депресією кістковомозкового кровотворення, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми. Рідко - порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазії/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, мак��оцитоз.

З боку системи згортання крові: часто - кровотечі і крововиливи; рідко - зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення протромбінового часу, збільшення АЧТЧ, збільшення тромбінового часу, збільшення MHO). Поява спонтанних синців і кровотечі вимагають відміни препарату і проведення клінічного та лабораторного обстеження.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, порушення пам'яті, головний біль, ністагм, запаморочення (може виникати через кілька хвилин після в/в ін'єкції і спонтанно зникати протягом декількох хвилин); нечасто - кома*, енцефалопатія*, летаргія*, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотної атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома - седативний ефект.

*ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії або були ізольованими, ��чи поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Велика частина подібних випадків була описана на фоні комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти.

З боку психіки: нечасто - стан сплутаності свідомості, агресивність**, ажитація**, порушення уваги**, депресія (вальпроєвої кислоти при комбінації з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади**, психомоторна гіперактивність**, порушення здатності до навчання**, депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою).

**небажані реакції, в основному, спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.

З боку органів чуття: часто - оборотна і необоротна глухота; частота невідома - диплопія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином, гіперплазія ясен), стоматит, болі в епігастрії, діарея (які часто виникають �� деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливо протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази); частота невідома - спазми у животі, анорексія, підвищення апетиту. Часті реакції з боку травної системи можна зменшити, приймаючи препарат під час або після їжі.

З боку печінки та жєл��евыводящих шляхів: часто - ураження печінки, що супроводжується відхиленням від норми показників функціонального стану печенія, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і підвищенням активності печінкових трансаміназ у крові; печінкова недостатність, у виняткових випадках з летальним результатом.

З боку дихальної системи: нечасто - плевральний випіт.

З боку мочевыде��ительной системи: нечасто - ниркова недостатність; рідко - енурез, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних і клінічних проявів ураження ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот і бікарбонату), механізм розвитку якої поки неясний.

З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості, наприклад, кропив'янка; нечасто - ангіоневротичний набряк; рідко - синдром лікарської висипки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-сісиндром), системна червона вовчанка.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - минуща або дозозалежна алопеція (включаючи андрогенную алопецію на тлі розвинулися гіперандрогенії, полікістозу яєчників, а також алопецію на тлі розвиненого гіпотиреозу); нечасто - висип, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся [зникнення хвилястості і курчавості волосся або, навпаки, поява курчавості волосся в осіб з початково прямими волоссям]), гірсутизм, акне; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема).

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто - зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, що тривало приймають вальпроєву кислоту (механізм впливу вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини не встановлений).

З боку ендокринної системи: рідко - синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція по чоловічо��у типом та/або підвищення концентрації андрогенів в крові); рідко - гіпотиреоз.

З боку обміну речовин: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозу яєчників); рідко - дефіцит біотину/недостатність биотинидазы, - гіперамоніємія (випадки ізольованої та помірною гіперамоніємії без зміни показників функції печінки і необхідності припинення лікування; випадки гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічних симптомів, у т.ч. розвиток енцефалопатії, блювоти, атаксії), яка вимагала припинення прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження.

З боку судин: рідко - васкуліт.

З боку статевої системи: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; рідко - чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома - дисменорея, збільшення молочних залоз, галакторея.

Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): нечасто - мієлодиспластичний синдром.

Загальні розлади: нечасто - гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Перед початком застосування препарату Депакин® хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику розвитку ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки.

Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке прот��кає без клінічних проявів і є минущим. У цих пацієнтів необхідно проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності і повторне клінічне та лабораторне обстеження.

Перед початком терапії або хірургічної операції, у разі спонтанного виникнення підшкірних гематом або кровотеч, рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферической крові, включаючи кількість тромбоцитів).

Важке ураження печінки

Клінічний досвід показує, що пацієнтами групи ризику є пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти віком до 3 років з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, які одночасно приймають саліцилати (оскільки саліцилати метаболізуються за того ж метаболическому шляху, що і в��льпроевая кислота).

У дітей старше 3 років ризик ураження печінки значно знижується і прогресивно зменшується по мірі збільшення віку пацієнта. У більшості випадків ураження печінки виникає протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2 та 12 тижнями лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії.

Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язково клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема слід звертати увагу на появу наступне засіданняїх симптомів, які можуть передувати виникнення жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- неспецифічні симптоми, особливо раптово почалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються повторюваної блюванням і болем у животі;

- відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією.

Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лечаще��у лікаря. У разі появи даних симптомів пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки.

Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативні дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо протромбіновий індекс. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо в со��етании з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки, що потребує припинення застосування препарату Депакин® хроно. З метою обережності в разі, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати, їх прийом має бути припинений.

Панкреатит

Є зареєстровані поодинокі випадки тяжких ф��рм панкреатиту у дітей і дорослих, що розвивалися незалежно від віку і тривалості лікування. Спостерігалось декілька випадків геморагічного панкреатиту з швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату.

Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, що зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, поєднується з панкреатитом, збільшує ризик летального результату.

Пацієнти, у яких виникають сильні болі в животі, нудота, блювання і/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження панкреатиту, зокрема, при підвищеній активності ферментів підшлункової залози у крові, застосування вальпроєвої кислоти повинно бути припинено та розпочато відповідне лікування.

Суїцидальні думки та спроби

Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок або спроб у пацієнтів, що отримують протиепілептичні препараати за деякими свідченнями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0.19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (у т. ч. збільшення цього ризику на 0.24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), порівняно з їх частотою у пацієнтів, що приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які отримують Депакин® хроно, слід постоянно контролювати на предмет суїцидальних думок чи спроб, а в разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування. Пацієнтам і доглядають за ними особам рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря.

Ниркова недостатність

Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти у зв'язку з підвищенням концентрації її вільної фракції в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу пре��арата слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом.

Недостатність ферментів карбамідного циклу

При підозрі на недостатність ферментів карбамідного циклу, застосування вальпроєвої кислоти не рекомендується. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою.

У дітей з непоясненими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювання, випадки цитоліза), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі немовляти або дитини, до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення аммониемии (присутності аміаку і його сполук в крові натще і після прийому їжі.

Пацієнти з системним червоним вовчаком

Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакин® хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від егпро застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам з системним червоним вовчаком.

Збільшення маси тіла

Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідно вжити заходів, в основному корекція дієти, для зведення цього явища до мінімуму.

Пацієнти з цукровим діабетом

Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід тщ��тельно моніторувати концентрацію глюкози в крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання хибнопозитивних результатів, т. к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково у вигляді кетонових тел.

ВІЛ-інфіковані пацієнти

У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ у певних

експериментальних умовах. Клінічне значення цього факту, якщо таке є, невідомо. Крім цього, не встановлено з��ачение цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну противоретровирусную терапію. Тим не менше, ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту.

Пацієнти з недостатністю наявної карнітин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типу II

Пацієнти з недостатністю наявної КПТ типу II мають бути попереджені про більш високий ризик розвитку

рабдомиол��за при прийомі вальпроєвої кислоти.

Використання в педіатрії

У дітей у віці до 3 років у разі необхідності застосування вальпроєвої кислоти рекомендується застосування препарату в якості монотерапії та в рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід оцінити співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки і розвитку панкреатиту при її застосуванні.

У дітей у віці до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти і саліцилатів у зв'язку з ризиком гепатотоксичності.

Етанол

Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання алкоголю.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі проведення комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакин® хроно з бензодіазепінами.

Свідчення

У дорослих як монотерапія або в комбінації з іншими противоэпилептичеськими засобами:

— лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї);

— лікування і профілактика біполярних афективних розладів.

У дітей в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами:

— лікування генералізованих епілептичних приступов (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї).

Протипоказання

— підвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семинатрия, вальпромиду або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату;

— гострий гепатит;

— хронічний гепатит;

— тяжкі захворювання печінки (особливо лекарственный гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів;

— тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта;

— тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози;

— тяжкі порушення функції підшлункової залози;

— печінкова порфірія;

— комбінація з мефлохіном;

— комбінація з препаратами звіробою продірявленого;

— дитячий вік до 6 років (ризик потрапляння таблетки у дихальні путі при ковтанні).

З обережністю

— захворювання печінки і підшлункової залози в анамнезі;

— вагітність;

— вроджені ферментопатії;

— пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія);

— ниркова недостатність (потрібна корекція доз);

— гіпопротеїнемія;

— пацієнти, які отримують кілька протисудомних препаратів (з-за підвищеного ризику ураження печінки);

— одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або снижающіх поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну; похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів);

— одночасний прийом нейролептиків, інгібітори МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їхніх ефектів);

— одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину, фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих ант��коагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенеми, рифампіцину, німодипіну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язування з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів і/або вальпроєвої кислоти);

— одночасний прийом з карбамазепіном (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну і зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти);

— одночасний прийом з топіраматом (ризик розвитку енцефалопатії);

— у пацієнтів з ма��наявної недостатністю карнітин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типу II (високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).

Застосування при вагітності і годуванні грудьми

При вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних припадків, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії може бути чинником ризику летального результату як для матері, так і для плоду.

В експериментальних дослідженнях репродуктивної токсичності, проведених на мишах, щурах і кроликах, показаний�� тератогенну дію вальпроєвої кислоти.

Наявні клінічні дані підтверджують, що у дітей, народжених від матерів з епілепсією, які отримували під час вагітності вальпроєву кислоту, спостерігалися вади розвитку нервової трубки; черепно-лицьові деформації; вади розвитку кінцівок, серцево-судинної системи; гіпоспадії, а також множинні вади внутрішньоутробного розвитку, що зачіпають різні системи органів.

Дані мета-аналізу, що включав регістрові і когортные дослідження, показали, що частота вродженіх вад розвитку у дітей, народжених матерями, що одержували при вагітності вальпроєву кислоту в якості монотерапії, становила 10.73% (95% довірчий інтервал 8.16-13.29%). Наявні дані вказують на дозозалежний характер цього небажаного явища.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, які народилися у матерів з епілепсією, які брали вальпроєву кислоту в якості монотерапії, був приблизно в 1.5 рази вище, порівняно з монотерапією фенітоїном, приблизно в 2.3 рази вище, порівняно з монотерапиїй карбамазепіном чи фенобарбіталом, і приблизно в 3.7 рази вище, порівняно з монотерапією ламотриджином.

На підставі наявних даних передбачається існування причинно-наслідкового зв'язку між внутрішньоутробним дією вальпроєвої кислоти та ризиком затримки розвитку, зокрема зниження вербального IQ у дітей, народжених від матерів з епілепсію, які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту. Затримка розвитку часто поєднується з вадами розвитку і явищами дисморфизма. Однак у випадках затримки розвитку у ��таких дітей важко точно встановити причинно-наслідковий зв'язок з прийомом вальпроєвої кислоти із-за можливості одночасного впливу інших факторів, таких як низький рівень інтелекту матері або обох батьків; генетичні, соціальні фактори, фактори зовнішнього середовища; недостатня ефективність лікування, спрямованого на запобігання епілептичних нападів у матері під час вагітності.

Також повідомлялося про розвиток різних аутистических розладів у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кіслоти.

Як монотерапії вальпроєвою кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти, асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто ризик розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти в якості монотерапії).

Факторами ризику виникнення�� вад розвитку плода є: доза більш 1000 мг/добу (але менша доза не виключає цього ризику) і поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами.

У зв'язку з вищевикладеним, Депакин® хроно не слід застосовувати при вагітності та у жінок дітородного віку без крайньої необхідності. Його застосування можливе, наприклад, у ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати неефективні або пацієнтка їх не переносить.

Питання про необхідність застосування препарату Депакин® хроно або можливості втказа від його застосування слід вирішити до початку застосування препарату або переглянути у випадку, якщо жінка, яка отримує Депакин® хроно, планує вагітність.

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Депакин® хроно. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про ризик і користь від застосування вальпроєвої кислоти при вагітності.

Перед призначенням препарату слід виключити вагітність.

Якщо жінка планує вагітність або �� неї діагностовано вагітність, то слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою. Питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі і ризику залежно від показань:

- якщо після переоцінки співвідношення користі і ризику прийнято рішення про продовження лікування препаратом Депакин® хроно при вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на декілька прийомів. Слід зазначити, що при беременности переважним є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення;

- при показанні біполярні розлади слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою.

До настання вагітності до противоэпилептическому лікування слід додати фолієву кислоту (у дозі 5 мг/добу) для зменшення ризику виникнення вад розвитку нервової трубки.

Слід проводити постійну (в т. ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення підзможных вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладний УЗД.

Повідомлялося про розвиток одиничних випадків геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту при вагітності. Цей геморагічний синдром, пов'язаний з тромбоцитопенією, гипофибриногенемией і/або зниженням вмісту факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афибриногенемии з летальним результатом. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, вызываемо��про фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки.

Тому у новонароджених, народжених матерями, що одержували вальпроєву кислоту при вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори згортання крові та коагулограму).

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали в III триместрі вагітності вальпроєву кислоту.

Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новорожденных, матері яких приймали вальпроєву кислоту при вагітності.

У новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту у III триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема, поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гиперкинезии, порушень м'язового тонусу, тремору, судом і труднощів при вигодовуванні).

Екскреція вальпроєвої кислоти c грудним молоком низька, її концентрація в грудному молоці становить 1-10% від її концентрації в плазмі.

Є обмеженнявійськові клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, у зв'язку з чим застосування препарату в цей період не рекомендується.

Виходячи з даних літератури і невеликого клінічного досвіду, при монотерапії препаратом Депакин® хроно можна планувати грудне вигодовування, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо викликані ним гематологічні порушення.

Фертильність

У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів і викликати чоловіче безпліддя. Крім цього, у зв'язку з можливістю розвитку небажаних ефектів з боку ендокринної системи та статевих органів у жінок (таких як дисменорея, аменорея, полікістоз яєчників, гіперандрогенія) можливе зниження фертильності у жінок.

Лікарська взаємодія

лияние вальпроєвої кислоти на інші препарати

Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних засобів, таких як нейролептики, інгібітори МОНОАМІНООКСИДАЗИ, антидепресанти, бензодіазепіни (рекомендується ретельне мідіцинское спостереження і, при необхідності, корекція доз).

Вальпроєва кислота не впливає на сироваткову концентрацію літію.

Вальпроєва кислота збільшує концентрацію фенобарбіталу в плазмі (внаслідок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативного дії останнього, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної діївія і, при необхідності, визначення плазмової концентрації фенобарбіталу.

Вальпроєва кислота збільшує концентрацію примідону в плазмі, що призводить до посилення його побічних ефектів (таких як седативну дію); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону при необхідності.

Вальпроєва кислота знижує загальну концентрацію фенітоїну в плазмі. Крім того, вальпроєва кислота підв��ет концентрацію вільної фракції дифеніну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн зі зв'язку з білками плазми крові і сповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується пильне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрації фенітоїну і його вільної фракції в крові.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялось про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т. к. вальпроєва кислота може потенцировать токсичні ефекти карбамазепіну. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією, при необхідності дози карбамазепіну.

Вальпроєва кислота сповільнює метаболізм ламотриджину в печінці і збільшує T1/2 ламотриджину майже в 2 рази. Ця взаємодія може призводити до підвищення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спосок в ток і, при необхідності, корекція (зниження дози ламотриджину.

Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину.

Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%.

Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну (для прийому всередину і, по екстраполяції, для парентерального введення) в зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою).

Вплив інших препараolan на вальпроєву кислоту

Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дозу вальпроєвої кислоти слід коригувати залежно від клінічної реакції і концентрації вальпроєвої кислоти в крові.

При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50% і відповідно збільшується плазмова концент��ація вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти.

Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного припадку.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти і препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти.

У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, які мають високу і сі��ьную зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота) можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль протромбінового індексу.

Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі крові може збільшуватися при одночасному застосуванні циметидину або еритроміцину (в результаті уповільнення її печінкового метаболізму).

Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при її одновременном застосуванні з карбапенемами (паніпенем, меропенем, іміпенем): за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові , що іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенеми у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти в зв'язку з їх здатністю швидко й інтенсивно знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кіслоти в крові.

Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії препарату Депакин® хроно. Тому може знадобитися збільшення дози препарату Депакин® хроно при одночасному застосуванні рифампіцину.

Інша взаємодія

Одночасне застосування вальпроєвої кислоти і топірамату супроводжувалося енцефалопатією та/або гипераммониемией. Пацієнтам, які отримують цю комбінацію необхідно ретельне медичне спостереження на предмет розвитку симптомов гипераммониемической енцефалопатії.

Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Вальпроєва кислота не має здатність індукувати ферменти печінки і внаслідок цього вальпроєва кислота не зменшує ефективність естроген-прогестагенний препаратів у жінок, які застосовують гормональну контрацепцію.

При прийомі етанолом та інших потенційно гепатотоксичних препаратів одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатото��сического ефекту вальпроєвої кислоти.

Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення вираженості абсансного статусу.

При одночасному застосуванні лікарських засобів, що мають миелотоксическим дією, з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.