Дозировка
Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании). Детям до 11 лет предпочтительно применять лекарственную форму - сироп для приема внутрь. Депакин® энтерик 300 предназначен для приема внутрь предпочтительно во время приема пищи. Дозу следует подбирать с учетом возраста и массы тела пациента. При монотерапии начальная суточная доза для взрослых и детей составляет обычно 5-10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до достижения дозы с оптимальным эффектом. Средняя суточная доза: - для детей 6-14 лет (масса тела 25- 40 кг) - 30 мг/кг массы тела (600- 1200 мг); - для подростков 14-18 лет (масса тела 40-60 кг) - 25 мг/кг массы тела (1000-1500 мг); - для взрослых (масса тела от 60 кг и выше) - 20 мг/кг массы тела (1200-2100 мг). Суточную дозу рекомендуется разделить на 2-3 приема. Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин® энтерик 300 следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпидемических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. Применение препарата у пациентов особых групп Дети и подростки женского пола, женщины с двоюродным потенциалом и беременные женщины Лечение препаратом Депакин® энтерик 300 следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы "Особые указания", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать отношение польза/риск. Предпочтительным является применение препаратов Депакин® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы. Пациенты пожилого возраста Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии. Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемия У пациентов с почечной недостаточностью и или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы. Передозировка: Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Лечение передозировки Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведение симптоматической терапии. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Передозировка
Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Лечение передозировки. Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через зонд.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые
Состав
В 1 таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, содержится:
ядро:
действующее вещество: вальпроат натрия 300 мг;
вспомогательные вещества: повидон К-90 (поливидон К-90) 8 мг, кальция силиката гидрат 15 мг, тальк 9 мг, магния стеарат 3 мг;
оболочка: метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:1) - прибл. 19,63 мг, тальк - прибл. 19,63 мг, опаспрей белый* (типа К1-7000) - прибл. 17,79, целлацефат (целлюлозы ацетатфталат) - прибл. 23,22 мг, диэтилфталат - прибл. 9,73 мг.
* - Опаспрей белый: титана диоксид 17,50 мг, гипролоза 0,29 мг.
Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации вальпроевой кислоты свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней.
Распределение
Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13- 0,19 л/кг массы тела.
Связь с белками плазмы крови вальпроевой кислоты (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая.
У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается.
При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активней) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
Период полувыведения составляет 15-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
Период полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентрации вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
Побочные действия
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ?10%; часто ?1% и <10%; нечасто ?0,1% и < 1%; редко ?0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития НP не представляется возможным).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения
Тератогенный риск (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел "Особые указания").
Нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее.
После отмены препарата картина крови возвращается к норме.
Редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]) (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания").
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные
Редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).
Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия.
Редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
Частота неизвестна: седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: обратимая и необратимая глухота.
Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто: плевральный выпот.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии.
Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел "Особые указания").
Частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы "Нарушения со стороны половых органов и молочной железы" и "Нарушения со стороны эндокринной системы"), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел "Нарушения со стороны эндокринной системы"), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне.
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRЕSS-синдром).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен.
Редко: системная красная волчанка (см. раздел "Особые указания"), рабдомиолиз (см. раздел "С осторожностью", "Особые указания).
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).
Редко: гипотиреоз (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Нарушении со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).
Редко: гипераммониемия * (см. раздел "Особые указания"), ожирение.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел "Особые указания").
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)
Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: кровотечения и кровоизлияния (см. разделы "Особые указания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Нечасто: васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения
Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности "печеночных" трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печения (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: дисменорея.
Нечасто:
Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики
Часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).
Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
* Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом применения препарата Депакин® энтерик 300 и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности "печеночных" ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени
Предрасполагающие факторы
Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, п�
(2822)
Дозування
Дана лікарська форма не рекомендується для дітей до 6 років (ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні). Дітям до 11 років бажано застосовувати лікарську форму - сироп для прийому всередину. Депакин® энтерик 300 призначений для прийому внутрішньо, бажано під час прийому їжі. Дозу слід підбирати з урахуванням віку і маси тіла пацієнта. При монотерапії початкова добова доза для дорослих і дітей становить зазвичай 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення дози з оптимальним е��фектом. Середня добова доза: - для дітей 6-14 років (маса тіла 25 - 40 кг) - 30 мг/кг маси тіла (600 - 1200 мг); - для підлітків 14-18 років (маса тіла 40-60 кг) - 25 мг/кг маси тіла (1000-1500 мг); - для дорослих (маса тіла від 60 кг і вище) - 20 мг/кг маси тіла (1200-2100 мг). Добову дозу рекомендовано розділити на 2-3 прийоми. Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти в крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не відразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід уве��ичивать добову дозу вище рекомендованої середньої добової дози раніше цього терміну. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні препарати, переклад на прийом препарату Депакин® энтерик 300 слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза принимавшегося раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше який ухвалювався протиепілептичний препарат відміняється, то його скасування повинна проводитися поступово. Так як інші противоэпилептические препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепідемічних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і, при необхідності (за мірою зменшення індукуючого метаболізм ефекту цих препаратів), знижувати добову дозу вальпроєвої кислоти. Застосування препарату у пацієнтів спеціальних груп Діти і підлітки жіночої статі, жінки з двоюрідним потенціалом і вагітні жінки Лікування препаратом Депакин® е��терік 300 слід починати під наглядом фахівця, що має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід починати тільки в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться (див. розділи "Особливі вказівки", "Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування"), а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати відношення користь/ризик. Доцільним є застосування препаратів Депакин® в монотерапії і в найменших ефективних дозах і, якщо можливо��, в лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися, як мінімум, на 2 разові дози. Пацієнти літнього віку Хоча у пацієнтів похилого віку є зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значимість і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів літнього віку повинна підбиратися відповідно з досягненням забезпечення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність, і/або гіпопротеїнемія У пацієнтів з нирковою недостатністю і чи гіпопротеїнемією слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові і, при необхідності, зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при підборі дози, головним чином, на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти в сироватці крові (вільної фракції і фракції, зв'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Передозування: Клінічні прояви гострої массивной передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску і судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком головного мозку. Присутність натрію в складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивного передозування можливий летальний результат, однак звичайно прогноз при передозуванні сприятливий. Симп��омі передозування можуть варіювати, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти. Лікування передозування Невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке ефективно протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, в тому числі, його введення через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом серцево-судинної і дихальних шляхів, запалень ясельной системи, підтримання ефективного діурезу, проведення симптоматичної терапії. Необхідно контролювати функції печінки і підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення штучної вентиляції легенів. В окремих випадках з успіхом застосовувався налоксон. У дуже важких випадках масивної передозування були ефективні гемодіаліз і гемоперфузія.Передозування
Клінічні прояви гострої масивної передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригнічення�� дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску і судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком головного мозку.Присутність натрію в складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивного передозування можливий летальний результат, однак звичайно прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть варіювати, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмі��вих концентрацій вальпроєвої кислоти. Лікування передозування. Невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке ефективно протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, в тому числі, його введення через зонд.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою білого кольору, круглі, двоопукліСклад
В 1 таблетці, вкритою кишковорозчинною оболонкою, содержится:
ядро:
діюча речовина: вальпроат натрію 300 мг;
допоміжні речовини: повідон К-90 (полівідон К-90) 8 мг, кальцію силікату гідрат 15 мг, тальк 9 мг, магнію стеарат 3 мг;
оболонка: метакрилової кислоти і метилметакрилату сополімер (1:1) - прибл. 19,63 мг, тальк - прибл. 19,63 мг, опаспрей білий* (типу К1-7000) - прибл. 17,79, целлацефат (целюлози ацетатфталат) - прибл. 23,22 мг, діетилфталат - прибл. 9,73 мг.
* - Опаспрей білий: титану діоксид 17,50 мг, гипролоза 0,29 мг.Фармакологічна дія
Протиепілептичний препарат, ��казывающий центральне міорелаксуючу і седативну дію.
Проявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсій.
Основний механізм дії, очевидно, пов'язаний з дією вальпроєвої кислоти на ГАМК-ергическую систему: підвищує вміст гамма-аминомаслянной кислоти (ГАМК) у центральній нервовій системі (ЦНС) і активує ГАМК-ергическую передачу.Фармакокінетика
Абсорбція
Біодоступність вальпроєвої кислоти при прийомі внутрішньо близька до 100%.
Середній терапевтичний диапаз��н сироваткових концентрацій становить 50-100 мг/л. За обґрунтованої необхідності досягнення більш високих концентрацій у плазмі крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, так як за концентрацій вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів аж до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації вальпроєвої кислоти понад 150 мг/л потрібно зниження дози препарату.
При курсовому прийомі препарату равновесна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається протягом 3-14 днів.
Розподіл
Об'єм розподілу залежить від віку і зазвичай становить 0,13-0,23 л/кг маси тіла або у людей молодого віку 0,13 - 0,19 л/кг маси тіла.
Зв'язок з білками плазми крові вальпроєвої кислоти (переважно з альбуміном) висока (90-95%), дозозалежний і насыщаемая.
У пацієнтів літнього віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми крові зменшується.
При тяжкій нирковій тижнів��статочности концентрація вільної (терапевтично активніше) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%.
При гіпопротеїнемії загальна концентрації вальпроєвої кислоти (вільна + зв'язана з білками фракції) може не змінюватись, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не зв'язаної з білками) фракції вальпроєвої кислоти.
Вальпроєва кислота проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти в лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сыворотку крові.
Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко годуючих матерів. У стані досягнення рівноважної концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові, її концентрація в грудному молоці становить до 10% від її концентрації в сироватці крові.
Метаболізм
Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронирования, а також бета-, омега і омега-1-окислення. Виявлено понад 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичною дією.
Вальпроєва кислота не ��бладает індукують ефектом на ферменти, що входять до метаболічну систему цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь, як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізм інших речовин, таких як естроген, прогестогены і непрямі антикоагулянти.
Виведення
Вальпроєва кислота виводиться переважно нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв.
Період напіввиведення становить 15-17 годин. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а період напіввиведення зменшується, ступінь їх зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами.
Період напіввиведення у дітей старше 2-х місячного віку близький до такого у дорослих.
У пацієнтів із захворюваннями печінки період напіввиведення вальпроєвої кислоти збільшується.
При передозуванні спостерігалося збільшення періоду напіввиведення до 30 годин.
Гемодіалізу піддається тільки вільна фракція вальпроєвої кислоти в крові (10%).
Особливості фармакокінетики при вагітності
При збільшенні об'єму розподілу вальпроєвої кислоти в третьому триместрі вагітності, збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кисло��и. Крім цього при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту в сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.Побічні дії
Для зазначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація Всесвітньої Організації охорони Здоров'я: дуже часто ?10%; часто ?1% та <10%; нечасто ?0,1% та < 1%; рідко ?0,01% та <0,1%; дуже рідко <0,01%; частота невідома (коли за наявними даними оцінити частоту розвитку НР не видається можливим).
Вроджені, спадкові та генетичні порушення
Тератогенний ризик (див. розділ "Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування").
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часто: анемія, тромбоцитопенія (див. розділ "Особливі вказівки").
Нечасто: панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія і панцитопенія можуть бути, як з депресією кісткового мозку, так і без неї.
Після відміни препарату картина крові повертається до норми.
Рідко: порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазії/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарную анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум, одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення протромбінового часу, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, збільшення тромбінового часу, збільшення МНВ [міжнародного нормалізованого відношення]) (див. розділи "спосіб Застосування при вагітності і в період грудного вскармливания" і "Особливі вказівки").
Поява спонтанних екхімози і кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату і проведення обстеження.
Лабораторні та інструментальні дані
Рідко: дефіцит біотину/недостатність биотинидазы.
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто: тремор.
Часто: екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні може виникати запаморочення протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин).
Нечасто: кома*, енцефалопатія*, летаргія*, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія.
Рідко: оборотна деменція, що поєднується з оборотної атрофією головного мозку, когнітивні розлади.
Частота невідома: седація.
* Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії або були ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при змен��нні його дози. Велика частина подібних випадків була описана на фоні комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти.
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення
Часто: оборотна і необоротна глухота.
Порушення з боку органа зору
Частота невідома: диплопія.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Нечасто: плевральний випіт.
Порушення з зякщо сторони травної системи
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, зміни ясен (головним чином, гіперплазія ясен), стоматит, болі в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії.
Часті реакції з боку травної системи можна зменшити, приймаючи препарат під час або після їжі.
Нечасто: панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливо протягом перших 6 місяців лечения; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази, див. розділ "Особливі вказівки").
Частота невідома: спазми у животі, анорексія, підвищення апетиту.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто: ниркова недостатність.
Рідко: енурез, тубулоинтерстициальный нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних і клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот і бікарбонату), механізм розвитку якої поки неясний.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: реакції гіперчутливості, наприклад, кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадіння волосся (алопеція), включаючи андрогенную алопецію на тлі розвинулися гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче підрозділи "Порушення з боку статевих органів та молочної залози" та "Порушення з боку ендокринної системи"), а також алопецію на тлі развивше��ося гіпотиреозу (див. нижче підрозділ "Порушення з боку ендокринної системи"), порушення з боку нігтів і нігтьового ложа.
Нечасто: ангіоневротичний набряк, висип, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся [зникнення хвилястості і курчавості волосся або, навпаки, поява курчавості волосся в осіб з початково прямими волоссям]), гірсутизм, акне.
Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарської висипки з еозинофілією та системними симптомами (DRЕSS-синдром).
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини
Нечасто: зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, що тривало приймають препарати Депакин®. Механізм впливу препаратів Депакин® на метаболізм кісткової тканини не встановлено.
Рідко: системний червоний вовчак (див. розділ "Особливі вказівки"), рабдоміоліз (див. розділ "З обережністю", "Особливі вказівки).
Нарушения з боку ендокринної системи
Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, облисіння за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів в крові).
Рідко: гіпотиреоз (див. розділ "Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування").
Порушення з боку обміну речовин і харчування
Часто: гіпонатріємія, збільшення маси тіла (слід ретельно моніторувати збільшення маси тіла, так як збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників).
Рідко: гіперамоніємія * (див. розділ "Особливі вказівки"), ожиріння.
* Можуть виникати випадки ізольованої та помірною гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не потребують припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад, розвитком енцефалопатії, блювоти, атаксії та інших неврологічних симптомів), що вимагала припинення приема вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження (див. розділ "Особливі вказівки").
Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи)
Рідко: мієлодиспластичний синдром.
Порушення з боку судин
Часто: кровотечі та крововиливи (див. розділи "Особливі вказівки" і "Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування").
Нечасто: васкуліт.
Загальні розлади і зміни в місці введення
Нечасто: гіпотермія, ні��желые периферичні набряки.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Часто: ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і підвищенням активності "печінкових" трансаміназ у крові; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів на предмет можливих порушень функції чення (див. розділ "Особливі вказівки").
Порушення з боку статевих органів та молочної залози
Часто: дисменорея.
Нечасто:
Рідко: чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників.
Частота невідома: нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея.
Порушення психіки
Часто: стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність*, ажитація*, порушення уваги*; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими противосудо��ожными препаратами).
Рідко: поведінкові розлади*, психомоторна гіперактивність*, порушення здатності до навчання*; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою).
* Небажані реакції, в основному, спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком застосування препарату Депакин® энтерик 300 та періодично протягом перших 6-ти місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику розвитку ураження печінки, слід проводити дослідження функції печіні.
Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності "печінкових" ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є минущим. У цих пацієнтів необхідно проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності, і повторне клінічне та лабораторне обстеження.
<br /> Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням, при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч, рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити.
Важке ураження печінки
Сприятливі фактори
Клінічний досвід показує, що пацієнтами групи ризику є пацієнти, які приймають одночасно кілька протиепілептичних препаратів; діти віком до трирічного віку з важкими судорож��ими нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, які одночасно приймають саліцилати (оскільки саліцилати метаболізуються за того ж метаболическому шляху, що і вальпроєва кислота).
Після трирічного віку ризик ураження печінки значно знижується і прогресивно зменшується по мірі збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6-ти місяців лікування, ча��е все між 2 та 12 тижнями лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії.
Симптоми, підозрілі на ураження печінки
Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язково клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звертати увагу на появу таких симптомів, які можуть передувати виникнення жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище):
- неспецифічні симптоми, особливо раптово почалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багатократним блюванням і болем у животі;
- відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією.
Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікаря. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки.
Виявлення
Визначення функціональні�� проб печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативні дослідження, що відображають стан белковосинтетической функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу.
Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо в поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і ��овышение активності "печінкових" трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакин® энтерик 300. З метою обережності в разі, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати, їх прийом має бути припинений.
Панкреатит
Є зареєстровані поодинокі випадки важких форм панкреатиту у дітей і дорослих, які розвивалися незалежно від віку і тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморрагитичного панкреатиту з швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату.
Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, що зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик летального результату.
Пацієнти, у яких виникають сильні болі в животі, нудота, блювання і/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження панкреатиту, зокрема, при підвищеній активності ферментів підшлункової залози у крові, застосування вальпроєвої кислоти повинно бути припинено, і повинно бути розпочато відповідне лікування.
Суїцидальні думки та спроби
Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими свідченнями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати, (в тому числі, збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), порівняно з їх частотою у пацієнтів, що приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий.
Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакин® энтерик 300, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення, необхідно проводитьь відповідне лікування. Пацієнтам і доглядають за ними особам рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря.
Карбапенемы
Одночасне застосування карбапенеми не рекомендується (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них
Вальпроєва кислота може ініціювати або обважнювати прояви наявні у пацієнта мітохондріальних захворювань, вызыв��ваних мутації мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент ?-полімеразу (POLG). Зокрема, у пацієнтів з вродженими нейрометаболическими синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує ?-полімеразу (POLG); наприклад, у пацієнтів з синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася більш висока частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. 3аболевания, обумовлені дефектами ?-полімерази, можуть бути заподо��рени у пацієнтів з сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи непоясненного енцефалопатію, рефрактерную епілепсію (фокальну, миоклоническую), епілептичний статус, затримку психічного і фізичного розвинена, психомоторну регресію, аксональную сенсомоторную нейропатію, міопатію, мозочок атаксію, офтальмоплегию або ускладнену мігрень із зоровою (потиличної) аурою та інші. Відповідно до сучасної клінічної практикою для діагностики таких захворювань слід повест�� тестування на мутації гена ?-полімерази (POLG) (див. розділ "Протипоказання").
Жінки з дітородним поменциалом, вагітні жінки
Препарат Депакин® энтерик 300 не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом і вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії і порушень психічного і фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно оцінювати співвідношення користі та ризику в наступних випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості і, в терміновому порядку, у випадку планування або настання вагітності у жінки, що приймає вальпроєву кислоту.
Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції, і вони повинні бути проінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакин® энтерик 300 під ��час вагітності (див. розділ "Застосування під час вагітності і в період грудного вигодовування"). Для допомоги в розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакин® энтерик 300 під час вагітності.
Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен упевнитися в тому, що пацієнтка розуміє:
- природу й величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, в част��ості, ризиків тератогенної дії, а також ризиків порушень психічного і фізичного розвитку дитини;
- необхідність використання ефективної контрацепції;
- необхідність регулярного перегляду лікування;
- необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або коли вона передбачає можливість настання вагітності.
Жінку, що планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тім, як вона зробить спробу зачаття (див. розділ "Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування").
Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати тільки після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування.
Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакин® які можуть прийматися дітьми до трирічного віку)
У дітей молодше трирічного віку, в разі необхідності примізастосування препарату, рекомендується його застосування у монотерапії та в рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки і розвитку панкреатиту при її застосуванні.
У дітей молодше 3-х років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти і саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку.
Ниркова недостатність
Може знадобитися зниження дози вальпроев��ї кислоти у зв'язку з підвищенням концентрації її вільної фракції в сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом.
Ферментна недостатність карбамідного циклу (циклу сечовини)
При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказано. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою (див. розділ "Протипоказання"),
У дітей з непоясненими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі немовляти чи дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення аммониемии (присутності аміаку і його сполук в крові натще і після прийому їжі (див. розділ "Протипоказання").
Пацієнти з системним червоним вовчаком
Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакин® энтерик 300 порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком.
Збільшення маси тіла
Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідно вжити заходів, просновном дієтичні, для зведення цього явища до мінімуму.
Пацієнти з цукровим діабетом
Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози в крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання хибнопозитивних результатів, так як вальпроєва кислота виводиться нирками, частково у вигляді кетонових тел.
Пациенты, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)
В in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ в певних експериментальних умовах.
Клінічне значення цього факту, якщо таке є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну противоретровирусную терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження �� ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту.
Пацієнти з недостатністю наявної карнітин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типу II
Пацієнти з недостатністю наявної КПТ типу II мають бути попереджені про більш високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти.
Етанол
Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживати етанол.
Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:
Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливости, особливо у разі проведення комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакин® Энтерик 300 з бензодіазепінами (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").Свідчення
У дорослих:
у якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами:
- для лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічних, тонічних, тоніко-клонічних, абсансів, міоклонічних, атонічних, синдрому Леннокса-Гасто;
- для лікування парціальних епилептических нападів: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без неї.
У дітей:
у якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами:
- для лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічних, тонічних, тоніко-клонічних, абсансів, міоклонічних, атонічних, синдрому Леннокса-Гасто;
- для лікування парціальних епілептичних нападів: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без неї;
- профілактика судом при високій температуре, коли така профілактика необхідна.Протипоказання
- Підвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семинатрия, вальпромиду або до будь-якого з компонентів препарату;
- гострий гепатит;
- хронічний гепатит;
- тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та/або його близьких кровних родичів;
- тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта;
/> - тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози;
- печінкова порфірія;
- встановлені мітохондріальні захворювання, викликані мутаціями ядерної гена, що кодує мітохондріальний фермент ?- полімеразу (POLG), наприклад, синдром Альперса-Хуттенлохера, і підозра на захворювання, обумовлені дефектами ?-полімерази, у дітей до дворічного віку (відноситься до застосування лікарських форм препарату Депакин®, які призначені для прийому дітьми) (див. розділ "Особливі вказівки");
- пацієнти з установленными порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини) (див. розділ "Особливі вказівки");
- геморагічний діатез, тромбоцитопенія;
- комбінація з мефлохіном;
- комбінація з препаратами Звіробою продірявленого;
- дитячий вік до 6 років (ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).
З обережністю:
- При захворюваннях печінки і підшлункової залози в анамнезі.
- при вагітності;
- при вроджених ферментопатиях;
- при пригнічення кістковомозкового кроветвореня (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія);
- при нирковій недостатності (потрібна корекція доз);
- при гіпопротеїнемії;
- при одночасному прийомі декількох протисудомних препаратів (з-за підвищеного ризику ураження печінки);
- при одночасному прийомі препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну похідні фенотіазину, похідні бутерофенона, хлорохін, бупропион, трамадол (ризик провокування судомних нападів);
- при одночасному прийомі нейролептиків, інгібіторів моноамінооксидази (МАО), антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їхніх ефектів);
- при одночасному застосуванні фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину, фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенеми, рифампіцину, німодипіну, руфинамида (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопинавира, ритонавіру), колестираміну (в зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів і/або вальпроєвої кислоти, детальніше див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами");
- при одночасному застосуванні карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну і зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти);
- при одночасному застосуванні топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку энцефа��опатії);
- у пацієнтів з наявною недостатністю карнітин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типу II (високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).
Вагітність та лактація:
Вагітність
Ризик, пов'язаний з розвитком епілептичних нападів під час вагітності
Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик, як для матері, так і для плода, у зв'язку з можливо��ністю летального результату. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Денікін® энтерик 300 під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах і кроликах, які продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії.
Вроджені вади розвитку
Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і важких пороків розвитку, зокрема, вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицевих деформацій, вад розвитку кінцевимностей і серцево-судинної системи, гипоспадий, а також множинних вад розвитку, які зачіпають різні системи органів, у дітей, народжених у матерів, що приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, порівняно з їх частотою при прийомі під час вагітності ряду інших протиепілептичних препаратів. Так ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, які народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно в 1,5, 2,3, 2,3 і 3,7 рази вище, порівняно з ��онотерапией фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом і ламотриджином, відповідно.
Дані мета-аналізу, що включав регістрові і когортные дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% довірчий інтервал 8,16-13,29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення важких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що складає 2-3%. Даний ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої не існує такого ризику, встановити не представляється можливим.
Порушення психічного і фізичного розвитку
Показано, що внутрішньоутробний вплив вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такого впливу. Мабуть, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої не існує такого ризику, встановити не представляється можливим. Точний гестаційний період для ризику раз��ития цих ефектів не встановлено, і ризик не виключений протягом всієї вагітності.
Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримки раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби і затримка мовного розвитку), а також більш низькі інтелектуальні здібності, погані мовні навички (власна мова і розуміння мови) і проблеми з пам'яттю.
Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у де��їй у віці 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вали ройовий кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижче, ніж у дітей, що піддавалися внутрішньоутробного впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, що піддавалися всередині утробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері.
Дані по довгострокових наслідків являють��я обмеженими.
Є дані, що свідчать на користь того, що діти, що піддавалися внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектру аутистических розладів (приблизно трьох-п'ятикратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, що піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, що є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (СДУГ). Як монотерапія вальпроєвої кислотієї, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності, порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто, ризик розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії).
Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більш 1000 мг/��качки (проте менша доза не виключає цього ризику) і поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами.
У зв'язку з вище викладеним, препарат Депакин® энтерик 300 не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто, його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати неефективні або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакин® энтерик 300 або можливості відмови від його застосування повинен решаться до початку застосування препарату або переглядатися в разі, якщо жінка, яка приймає препарат Депакин® энтерик 300, планує вагітність.
Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакин® энтерик 300.
Жінки з дітородним потенціалом повинні бути проінформовані про ризики і користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності.
Якщо жінка з епілепсією планує вагітність, або у неї діагностовано вагітність, то сліддме провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою. Питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі і ризику лікування препаратом Депакин® энтерик 300 все-таки повинно бути продовжене під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на декілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності більш переважним є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. Додатково, по можливості ще до настання вагітності, слід почати прийом фолієвої кислоти (у дозі 5 мг на добу), так як фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак наявні в даний час дані не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під дією вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в тому числі і в третьому триместрі беременности) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода" включає докладний ультразвукове дослідження.
Ризик для новонароджених
Повідомлялося про розвиток одиничних випадків геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гипофибриногенемией і/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося �� розвиток афибриногенемии, яка могла приводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, що викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки.
Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори згортання крові та коагулограму). Зповідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час третього триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гиперкинезии, порушень м'язового тонусу, тремору, судом і труднощів пр�� вигодовуванні).
Фертильність
У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону в крові можливе зниження фертильності у жінок (див. розділ "Побічна дія"). У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів і порушувати фертильність (див. розділ "Побічна дія"). Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування.
Період грудного вигодовування
Екскреція вальпроево�� кислоти у грудне молоко низька, її концентрація в молоці становить 1-10% від її концентрації в сироватці крові.
Наявні обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, у зв'язку з чим застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури і невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудному вигодовуванні при монотерапії препаратом Депакин® энтерик 300, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо вызываепідлеглі їм гематологічні порушення.Лікарська взаємодія
Вплив вальпроєвої кислоти на інші препарати
Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (МАО), антидепресанти, бензодіазепіни
Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних лікарських засобів, таких як нейролептики, інгібітори МОНОАМІНООКСИДАЗИ, антидепресанти і бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження і, при необхідності, корекція доз.
Препарати літію
Вальнроевая кислота не впливає на сироваткові концентрації літію.
Фенобарбітал
Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативного дії останнього, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії і, при необхідності, визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу.
Примідон
Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (таких як седативну дію); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії, з корекцією дози примідону при необхідності.
Фентоїн
Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції дифеніну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн зі зв'язку з білками і уповільнює його печінковий катаболізм). Тому рекомендується пильне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну і його вільної фракції в крові.
Карбамазепін
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялось про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, так як вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією, при необхідності дози карбамазепіну.
Ламотриджин
Вальпроєва кислота сповільнює метаболізм ламотриджину в печінці і збільшує період напіввиведення ламотриджину майже в 2 рази. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема, до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний эпидермаль��ий некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і, при необхідності, корекція (зниження дози ламотриджину.
Зидовудин
Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину.
Фелбамат
Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%.
Оланзапін
Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапина.
Руфинамид
Вальпроєва кислота може призводить�� до збільшення плазмової концентрації руфинамида. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти в крові. Слід дотримуватися обережності, особливо у дітей, так як цей ефект більш виражений у цій популяції.
Німодипін (для прийому всередину і, по екстраполяції, розчин для парентерального введення)
Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою).
Темозоломід
Спільний прийом темозоломіду �� вальпроєвою кислотою призводить до слабо вираженого, але статистично значимого зниження кліренсу темозоломіду.
Вплив інших препаратів па вальпроєву кислоту
Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції і концентрації вальпроєвої кислоти в крові.
Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі його одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими препаратами, повинні ретельно моніторувати на предмет ознак і симптомів гіперамоніємії, так як деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть інгібувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини).
Фелбамат
поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50% і, відповідно��ного, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти.
Мефлохін
Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного припадку.
Препарати Звіробою продірявленого
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти і препаратів Звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кіс��оты.
Препарати, які мають високу і сильну зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота)
У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, які мають високу і сильну зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливо підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти.
Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину
При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль протромбінового індексу.
Циметедин, еритроміцин
Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (в результаті уповільнення її печінкового метаболізму),
Карбапенемы (паніпенем, меропенем, іміпенем)
Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при його одночасному застосуванні з карбапенемами: за два дні спільної терапії спостерігалося 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що іноді поєднувалося з виникненням судорор. Слід уникати одночасного застосування карбапенеми у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти в зв'язку з їх здатністю швидко й інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові.
Рифампіцин
Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину.
Інгібітори протеаз
Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному з нею застосуванні.
Колестирамін
Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному з нею застосуванні.
Інші взаємодії
З топіраматом або ацетазоламідом
Одночасне застосування вальпроєвої кислоти і топірамату або ацета��оламида асоціювалося з енцефалопатією та/або гипераммониемией. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом на предмет розвитку симптомів гипераммониемической енцефалопатії.
З кветиапином
Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.
З естроген-прогестогенными препаратами
Вальпроєва кислота не має здатність індукувати ферменти печінки, і внаслідок цього, вальпроєва кислота не зменшує ефективність естроген - прогестогенных препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції.
З етанолом і іншими потенційно гепатотоксичними препаратами
При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти.
З клоназепамом
Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення вираженості абсансного статусу.
> З миелотоксичными лікарськими засобами
При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.
