Депакин 0,4 n4 флак лиофил д/р-ра в/в+р-ль (Депакин 0,4 n4 флак лиофил д/р-ра в/в+р-ль)

Дозування

Проста заміщає терапія (наприклад, перед хірургічним втручанням) Через 4-6 год після останньої пероральної дози проводиться в/в введення препарату, розведеного розчином натрію хлориду для ін'єкцій (0.9%): -або у вигляді безперервної інфузії раніше застосованої дози протягом доби; -або у вигляді 4 інфузій, тривалість 1 год (у цьому випадку з кожною інфузією вводиться 1/4 раніше застосовувалася добової дози). Звичайна середня доза становить 20-30 мг/кг/добу. Ситуації, що вимагають швидкого досягнення і підтримання ефективної кон��ентрации вальпроєвої кислоти в плазмі крові В/в болюсне введення препарату у дозі 15 мг/кг протягом 5 хв; потім введення продовжують у вигляді постійної в/в інфузії зі швидкістю 1 мг/кг/год, з поступовою корекцією швидкості введення для забезпечення концентрації вальпроєвої кислоти в крові близько 75 мг/л. Далі швидкість введення змінюють залежно від клінічної картини. Після припинення інфузії перехід на лікування пероральними формами препарату Депакин® може відбуватися із застосуванням колишньої дози або дози, скоригованої з урахуванням��инического стану пацієнта

Лікарська форма

Ліофілізат для приготування розчину для в/в введення у вигляді спресованої пористої маси від білого до майже білого кольору; допускається наявність окремих фрагментів маси; прикладений розчинник - безбарвна прозора рідина.

Склад

1 фл.

вальпроат натрію 400 мг

Розчинник: вода д/і - 4 мл

Фармакологічна дія

Протисудомний препарат. Має протисудомну дію, ефективний при різних формах епілепсії.

Експериментальні �� клінічні дані свідчать про існування двох механізмів протисудомної дії препарату Депакин®. Перший - це пряме фармакологічна дія, пов'язана з концентрацією вальпроєвої кислоти у плазмі крові та тканинах головного мозку, яка впливає на GABA-ергическую систему, викликаючи підвищення концентрації GABA в ЦНС і активуючи GABA-ергическую передачу. Другий - мабуть, є непрямим фармакологічною дією, пов'язаних з залишаються в головному мозку метаболітами вальпроєвої кислоти, або із змінами в нейротрансмиттерах або прямим впливом на клітинні мембрани.

Фармакокінетика

Всмоктування

Біодоступність вальпроєвої кислоти при в/в введенні становить 100%. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, складові 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої протягом доби дози препарату). За обґрунтованої необхідності досягнення більш високих концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникненняя побічних ефектів, особливо дозозалежних, т. к. при концентраціях вальпроєвої кислоти більше 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів аж до розвитку інтоксикації.

При плазмовій концентрації вальпроєвої кислоти більше 150 мг/л потрібно зниження дози препарату.

При курсовому прийомі препарату Css в сироватці крові досягається протягом 3-14 днів.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) висока (90-95%), дозозалежне і насыщаемое.

Vd залежить від віку і зазвичай зістановить 0.13-0.23 л/кг маси тіла або у людей молодого віку 0.13-0.19 л/кг маси тіла.

Вальпроєва кислота проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти в лікворі становить 10% від відповідної концентрації в плазмі.

Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко у годуючих матерів. У рівноважному стані концентрація вальпроєвої кислоти в грудному молоці становить 1-10% від її концентрації в плазмі.

Метаболізм

Метаболізується шляхом бета-, омега і омега-1-окислення �� кон'югації з глюкуроновою кислотою. Виділено понад 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичною дією.

Вальпроєва кислота не має індукуючого ефектом на ізоферменти системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь, як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізм інших лікарських засобів, таких як естрогени, прогестагени та непрямі антикоагулянти.

Виведення

Виводиться в основ��му з сечею після бета-окислення і кон'югації. T1/2 складає 15-17 ч. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12.7 мл/хв.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язування з білками плазми крові зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8.5-20%.

При гіпопротеїнемії загальна концентрації вальпроевой кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватись, але може і зменшуватися через збільшення метаболізму вільної (не зв'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти.

При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їх зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами.

Значення T1/2 у дітей віком старше 2 місяців близькі до таких у дорослих.

У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується.

При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 ч.

Гемодіалізу піддається тільки вільна фракція вальпроєвої кислоти в крові (10%).

Особливості фармакокінетики при вагітності

При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти в III триместрі вагітності, збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливо зниженийие концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі. Крім цього при вагітності можливо зміна ступеня зв'язування вальпроєвої кислоти з білками плазми крові, що може призводити до збільшення вмісту в сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.

Побічні дії

Визначення частоти побічних реакцій (ВООЗ): дуже часто (?10%), часто (?1% та <10%), нечасто (?0.1% та <1%), рідко (?0.01% та <0.1%), дуже рідко (<0.01%), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку системи кроветворен��я: часто - анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія. Після відміни препарату картина крові повертається до норми. Рідко - порушення кістковомозкового кровотворення (включаючи ізольовану аплазії клітин червоного кров'яного ростка, агранулоцитоз), макроцитарна анемія, макроцитоз.

З боку системи згортання крові: часто - кровотечі і крововиливи; рідко - зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), таких як збільшення протромбінового часу, збільшення АЧТЧ, збільшення тромбінового ��ремени, збільшення MHO. Поява спонтанних синців і кровотечі вимагають відміни препарату і проведення клінічного та лабораторного обстеження.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, порушення пам'яті, головний біль, ністагм, запаморочення (може виникати через кілька хвилин після в/в ін'єкції і спонтанно зникати протягом декількох хвилин); нечасто - кома*, енцефалопатія*, летаргія*, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотної атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома - седативний ефект, настороженість.

*ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії або були ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Велика частина подібних випадків була описана на фоні комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після резкого збільшення дози вальпроєвої кислоти.

З боку психіки: нечасто - стан сплутаності свідомості, агресивність, ажитація, порушення уваги (агресивність, ажитація, порушення уваги, в основному, спостерігалися у пацієнтів дитячого віку); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання (ці небажані реакції в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку).

З боку органа слуху: часто - глухота.

З боку травної системи: дуже часто - нудота (у т. ч. може виникати через кілька хвилин після в/в введення препарату і спонтанно зникати через кілька хвилин); часто - біль в епігастрії, діарея (які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - ураження печінки, що супроводжується відхиленням від норми показників функціонального стану печенія, таких як зниження протромби��ового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і підвищенням активності печінкових трансаміназ у крові; печінкова недостатність, у виняткових випадках з летальним результатом.

З боку дихальної системи: нечасто - плевральний випіт.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко - енурез, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних і клінічних проявів ураження ниркових канальців з порушенням канальцевой реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот і бікарбонату), механізм розвитку якої поки неясний.

З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості, наприклад, кропив'янка; нечасто - ангіоневротичний набряк; рідко - синдром лікарської висипки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), системна червона вовчанка.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, що тривало приймають Депакин® (механізм впливу препарату Депакин® на метаболізм кісткової тканини не встановлений).

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - минуща або дозозалежна алопеція (включаючи андрогенную алопецію на тлі розвинулися гіперандрогенії, полікістозу яєчників, а також алопецію на тлі розвиненого гіпотиреозу); нечасто - висип; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема; дуже рідко - гірсутизм, акне.

З боку ендокринної системи: рідко - синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія; ��їдко - гіпотиреоз.

З боку обміну речовин: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозу яєчників); рідко - гіперамоніємія (випадки ізольованої та помірною гіперамоніємії без зміни показників функції печінки і необхідності припинення лікування; випадки гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічних симптомів, у т. ч. розвиток енцефалопатії, блювоти, атаксії), яка вимагала припинення прийому вальпроєвої кислоти та п��оведения додаткового обстеження.

З боку судин: рідко - васкуліт.

З боку статевої системи: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; рідко - чоловіче безпліддя.

Загальні розлади: нечасто - нетяжкі периферичні набряки.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Перед початком застосування препарату Депакин® та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику розвитку ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки.

Як і при застосуваннді більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є минущим. У цих пацієнтів необхідно проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності і повторне клінічне та лабораторне обстеження.

Перед початком терапії або хірургічної операції, у разі спонтанного виникнення підшкірних гематом або кровотеч, рекомендується провести гематологічний аналіз крові (визначити лейкоцитарну формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагулограму).

Важке ураження печінки

Клінічний досвід показує, що пацієнтами групи ризику є пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти віком до 3 років з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, за��ержки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, які одночасно приймають саліцилати (оскільки саліцилати метаболізуються за того ж метаболическому шляху, що і вальпроєва кислота).

У дітей старше 3 років ризик ураження печінки значно знижується і прогресивно зменшується по мірі збільшення віку пацієнта. У більшості випадків ураження печінки виникає протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2 та 12 тижнями лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти з��ставі комбінованої протиепілептичної терапії.

Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язково клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема слід звертати увагу на появу таких симптомів, які можуть передувати виникнення жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- неспецифічні симптоми, особливо раптово почалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються повторюваної блюванням і болем у животі;

- відновлення судомних припадков у пацієнтів з епілепсією.

Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікаря. У разі появи даних симптомів пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки.

Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних іс��ледований найбільш інформативні дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо протромбіновий індекс. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо в поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну і підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки, що потребує припинення терапії.

Панкре��тит

Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, що зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик летального результату.

Пацієнти, у яких виникають сильні болі в животі, нудота, блювання і/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження панкреатиту, зокрема, при підвищеній актив��ості ферментів підшлункової залози у крові, застосування вальпроєвої кислоти повинно бути припинено та розпочато відповідне лікування.

Суїцидальні думки та спроби

Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок або спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими свідченнями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику суїцидальних думок та спроб. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пациентов, отримують Депакин®, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок чи спроб, а в разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування. Пацієнтам і доглядають за ними особам рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря.

Ниркова недостатність

Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти у зв'язку з підвищенням концентрації її вільної фракції в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом.

Недостатність ферментів карбамідного циклу

При підозрі на недостатність ферментів карбамідного циклу, застосування вальпроєвої кислоти не рекомендується. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою.

У дітей з непоясненими шлунково-кишковими ��имптомами (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі немовляти або дитини, до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення аммониемии (присутності аміаку і його сполук в крові натще і після прийому їжі.

Пацієнти з системним червоним вовчаком

Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакин® порушення функцій імунної системи зустрічаються виключіть��ьно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам з системним червоним вовчаком.

Збільшення маси тіла

Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідно вжити заходів, в основному корекція дієти, для зведення цього явища до мінімуму.

Пацієнти з цукровим діабетом

Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пац��нтів з цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози в крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання хибнопозитивних результатів, т. к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково у вигляді кетонових тел.

Використання в педіатрії

У дітей у віці до 3 років у разі необхідності застосування вальпроєвої кислоти рекомендується застосування препарату в якості монотерапії. При цьому перед початком лікування слід оцінити співвідношення пітенциальной користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки і розвитку панкреатиту при її застосуванні.

У дітей у віці до 3 років слід уникати одночасного застосування саліцилатів через ризик гепатотоксичності та кровотеч.

Етанол

Під час лікування не рекомендується вживання алкоголю.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі проведення комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакин® з бензодіазепінами.



Передозування

Симптоми: кома з м'язовою гіпотонією, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом; описані випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Симптоми можуть варіювати, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти.

При значному передозуванні можливий летальний результат, однак звичайно прогноз сприятливий.

Лікування: в стаціонарі - промивання шлунка, яке ефективно протягом 10-12 год після прийому всередину вмісту флакона з лиофилизатом або розчину для в/в введення; моніторинг і корекція функціонального стану серцево-судинної і дихальної систем, підтримання ефективного діурезу. В окремих випадках з успіхом застосовували налоксон. У дуже важких випадках значного передозування були ефективні гемодіаліз і гемоперфузія.

Свідчення

Ін'єкційна лікарська форма вальпроєвої кислоти показана для тимчасового замещени�� її пероральних лікарських форм, застосування яких тимчасово неможливо.

У дорослих як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами:

— лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї);

— лікування і профілактика біполярних афективних расстройств.

У дітей в якості монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами:

— лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні);

— синдром Леннокса-Гасто;

— лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї).

Протипоказання

— підвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семинатрия, вальпромиду або �� будь-якої з допоміжних компонентів препарату;

— гострий гепатит;

— хронічний гепатит;

— тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів;

— тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта;

— печінкова порфірія;

— геморагічний діатез, тромбоцитопенія;

— комбінація з мефлохіном, з препаратами звіробою продірявленого.

З обережністю

— у дітей віком до 3 років із-за підвищеного ризику ураження печінки;

— ниркова недостатність (потрібна корекція доз);

— пацієнти, які отримують кілька протисудомних препаратів (з-за підвищеного ризику ураження печінки);

— одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну; похідні фенотіазину, похідні бутерофенона, хлору��охін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів);

— одночасний прийом нейролептиків, інгібітори МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їхніх ефектів);

— одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину, фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенеми, рифампіцину, німодипіну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язування з білками плазми крові підзможно зміна плазмових концентрацій або цих препаратів і/або вальпроєвої кислоти);

— одночасний прийом з карбамазепіном (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну і зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти);

— одночасний прийом з топіраматом (ризик розвитку енцефалопатії).

Застосування при вагітності і годуванні грудьми

При вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних припадків, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії може бути ��актором ризику летального результату як для матері, так і для плоду.

В експериментальних дослідженнях репродуктивної токсичності, проведених на мишах, щурах і кроликах, показано тератогенну дію вальпроєвої кислоти.

Наявні клінічні дані підтверджують, що у дітей, народжених від матерів з епілепсією, які отримували вальпроєву кислоту, спостерігається підвищена частота зустрічальності порушень внутрішньоутробного розвитку різного ступеня тяжкості (вади розвитку нервової трубки; черепно-лицьові деформації; вади развития кінцівок, серцево-судинної системи; а також множинні вади внутрішньоутробного розвитку, що зачіпають різні системи органів) порівняно з частотою їх виникнення при прийомі вагітними жінками деяких інших протиепілептичних препаратів.

Дані мета-аналізу, що включав регістрові і когортные дослідження, показали, що частота вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями, що одержували при вагітності вальпроєву кислоту в якості монотерапії, становила 10.73%. Наявні дані указыва��т на дозозависимость несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на плід.

На підставі наявних даних передбачається існування причинно-наслідкового зв'язку між внутрішньоутробним дією вальпроєвої кислоти та ризиком затримки розвитку, зокрема зниження вербального IQ у дітей, народжених від матерів з епілепсією, які брали вальпроєву кислоту. Затримка розвитку часто поєднується з вадами розвитку і явищами дисморфизма. Однак у випадках затримки розвитку у таких дітей важко точно встановити причинно-слід��твенную зв'язок з прийомом вальпроєвої кислоти із-за можливості одночасного впливу інших факторів, таких як низький рівень інтелекту матері або обох батьків; генетичні, соціальні фактори, фактори зовнішнього середовища; недостатня ефективність лікування, спрямованого на запобігання епілептичних нападів у матері під час вагітності.

Також повідомлялося про розвиток різних аутистических розладів у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти.

Як монотерапія вальпроєвої кислото��, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти, асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто ризик розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти в якості монотерапії).

Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг/сут (але менша доза не виключає цього ризику) і поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами.

У зв'язку з вищевикладеним, Депакин® не слід застосовувати при вагітності та у жінок дітородного віку без крайньої необхідності. Його застосування можливе, наприклад, у ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати неефективні або пацієнтка їх не переносить.

Питання про необхідність застосування препарату Депакин® або можливості відмови від його застосування слід вирішити до початку застосування пре��арата або переглянути у випадку, якщо жінка, яка отримує Депакин®, планує вагітність.

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Депакин®. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про ризик і користь від застосування вальпроєвої кислоти при вагітності.

Перед призначенням препарату слід виключити вагітність.

Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностовано вагітність, то слід провести переоцінку необності лікування вальпроєвою кислотою. Якщо після переоцінки співвідношення користі і ризику прийнято рішення про продовження лікування препаратом Депакин® при вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на декілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності переважним є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення.

До настання вагітності до противоэпилептическому лікування слід додати фолієву кислоту (у дозі 5 мг/добу) для розумний��шення ризику виникнення вад розвитку нервової трубки.

Слід здійснювати постійний спеціальний пренатальний контроль для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плоду.

Повідомлялося про розвиток одиничних випадків геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту при вагітності. Цей геморагічний синдром, пов'язаний з тромбоцитопенією, гипофибриногенемией і/або зниженням вмісту факторів згортання крові. Також повідомлялося про развитии афибриногенемии з летальним результатом. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, що викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки.

Тому у новонароджених, народжених матерями, що одержували вальпроєву кислоту при вагітності, слід обов'язково визначати кількість тромбоцитів у крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори згортання крові та коагулограму.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали в ІІІ трим��стрі вагітності вальпроєву кислоту.

Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту при вагітності.

Екскреція вальпроєвої кислоти c грудним молоком низька, її концентрація в грудному молоці становить 1-10% від її концентрації в плазмі. Виходячи з даних літератури і невеликого клінічного досвіду, при монотерапії препаратом Депакин® можна планувати грудне вигодовування, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо дзвываемые їм гематологічні порушення.

Фертильність

У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів і викликати чоловіче безпліддя. Крім цього, у зв'язку з можливістю розвитку небажаних ефектів з боку ендокринної системи та статевих органів у жінок (таких як дисменорея, аменорея, полікістоз яєчників, гіперандрогенія) можливе зниження фертильності у жінок.

Застосування при порушеннях функції печінки

Протипоказання: гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; печінкова порфірія.

Застосування у дітей

З обережністю: у дітей віком до 3 років із-за підвищеного ризику ураження печінки.

Лікарська взаємодія

Вплив вальпроєвої кислоти на інші препарати

Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МОНОАМІНООКСИДАЗИ, антидепресанти, бензодіазепіни (рекомендується клінічний моніторинг і, при необхідності, корекція дози відповідного препарату).

Вальпроєва кислота не впливає на сироваткову концентрацію літію.

Вальпроєва кислота збільшує концентрацію фенобарбіталу в плазмі (внаслідок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативного дії останнього, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом первих 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії і, при необхідності, визначення плазмової концентрації фенобарбіталу.

Вальпроєва кислота збільшує концентрацію примідону в плазмі, що призводить до посилення його побічних ефектів (таких як седативну дію); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону при потреба��в.

Вальпроєва кислота знижує загальну концентрацію фенітоїну в плазмі. Крім того, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції дифеніну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн зі зв'язку з білками плазми крові і сповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується пильне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрації фенітоїну і його вільної фракції в крові.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повіщалось про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т. к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією, при необхідності дози карбамазепіну.

Вальпроєва кислота сповільнює метаболізм ламотриджину в печінці і збільшує T1/2 ламотриджину майже в 2 рази. Ця взаємодія може призводити до підвищення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку важкий��х шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і, при необхідності, корекція (зниження дози ламотриджину.

Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину.

Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%.

Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну (для прийому всередину і, по екстраполяції, для парентерального введення) в зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою).

Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту

Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дозу вальпроєвої кислоти слід коригувати залежно від клінічної реакції і концентрації вальпроєвої кислоти в крові.

При поєднанні фелбамату та в��льпроевой кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50% і відповідно збільшується плазмова концентрація вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти.

Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного припадку.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти і препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроевой кислоти.

У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, які мають високу і сильну зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота) можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти.

При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль протромбінового індексу.

Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі крові може збільшуватися при одночасному застосуванні циметидину або еритроміцину (в результаті уповільнення її печінкового метаболізму).

Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при його одночасному застосуванні з карбапенемами (паніпенем, меропенем, іміпенем), що приводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через 2 дні сумісної терапії, що іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенеми у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти в зв'язку з їх здатністю швидко й інтенсивно знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові.

Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії препарату Депакин®. Тому може знадобитися збільшення дози препарату Депакин® при одночасному застосуванні рифампіцину.

Інша взаємодія

Одночасне застосування вальпроєвої кислоти і топірамату супроводжувалося енцефалопатією та/або гипераммониемией. Пацієнтам, отримують цю комбінацію необхідно ретельне медичне спостереження на предмет розвитку симптомів гипераммониемической енцефалопатії.

Вальпроєва кислота не має здатність індукувати ферменти печінки і внаслідок цього вальпроєва кислота не зменшує ефективність естроген-прогестагенний препаратів у жінок, які застосовують гормональну контрацепцію.

При прийомі етанолом та інших потенційно гепатотоксичних препаратів одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичної ефек��а вальпроєвої кислоти.

Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення вираженості абсансного статусу.

При одночасному застосуванні лікарських засобів, що мають миелотоксическим дією, з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.