Дозировка
Режим дозирования Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликса у взрослых пациентов младше 65 лет составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 20 мг вортиоксетина один раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг вортиоксетина один раз в сутки. После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта. Прекращение лечения Пациенты, получающие лечение препаратом Бринтелликс, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Особые группы пациентов Пожилые пациенты У пациентов > 65 лет в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу Бринтелликса 5 мг однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов > 65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, так как данные о применении препарата у этой группы пациентов ограничены (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы цитохрома Р450 В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Подробнее см. инструкцию
Передозировка
В настоящее время имеется лишь ограниченный опыт по передозировке вортиоксетина. Симптомы Прием внутрь вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций:\0009тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы. Лечение В случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.
Лекарственная форма
таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» на другой.
Состав
Активное вещество - вортиоксетина гидробромид 12,710 мг, что эквивалентно 10 мг вортиоксетина.
Вспомогательные вещества - маннитол 104,29 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,5 мг, магния стеарат 1,5 мг.
Оболочка: Опадрай желтый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,056 мг);.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-HT|D рецепторов, частичного агониста 5-НТ]В рецепторов и полного агониста 5-НТ|д рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность,по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных.\0009Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль\0009вортиоксетина остается неясным,
экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.
В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов "C-MADAM или MC-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (<12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8-недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла т плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы. Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р=0,007); -3,6 балла (р<0,001); -4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).
Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.
Поддерживающая терапия
Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного-слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки - времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.
Пожилые пациенты
В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, в фиксированной дозе исследовании у пожилых пациентов с депрессией (>65 лет, п=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).
Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги
Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS >30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А >20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.
Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.
Влияние вортиоксетина на Тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSА) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество бачлов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)
Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном - у пожилых пациентов.
Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на Тест замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при А = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и А = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.
В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003).
В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).
Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».
Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.
В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином.
Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДП 95% (1,4; 27,0)).
В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.
Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.
У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.
Фармакокинетика
Всасывание
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя максимальная плазменная концентрация (Стах) составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение
Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы - высокая (98-99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.
Биотрансформация
Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.
В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р-гликопротеина.
Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.
Выведение
Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели. Линейное ть/нелинейность
Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5-60 мг/сут).
В соответствии с периодом полувыведения на основании AUC0-244 после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.
Особые группы пациентов Пожилые пациенты
У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Стах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).
Почечная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; п=8.
В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных.
Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как СБТ-вещество (стойкое, подверженное биоаккумуляции и токсичное; риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.
Побочные действия
Сводная характеристика профиля безопасности
Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены препарата. Нежелательные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин.
Список нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Класс системы органов\0009Частота\0009Нежелательная реакция
Нарушения психики\0009Часто\0009Необычные сновидения
Нарушения со стороны нервной системы\0009Часто\0009Г оловокружение
\0009Частота\0009Серотониновый синдром \0009неизвестна\0009
Нарушения со стороны сосудов\0009Нечасто\0009Приливы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта\0009Очень частоТошнота
\0009Часто\0009Диарея, запор, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей\0009Часто\0009Зуд, в том числе генерализованный зуд
\0009Нечасто\0009Ночные поты
Описание отдельных нежелательных реакций Пожилые пациенты
Для доз вортиоксетина 10 мг и выше один раз в сутки уровень выбывания из исследований был выше у пациентов в возрасте > 65 лет.
Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи возникновения тошноты и запоров был выше у пациентов в возрасте > 65 лет (42% и 15%, соответственно) по сравнению с пациентами < 65 лет (27% и 4%, соответственно) (см. раздел «Особые указания»).
Сексуальная дисфункция
В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась с использованием ASEX (Аризонская шкала сексуальной функции). Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако прием дозы вортиоксетина 20 мг ассоциировался с повышением частоты возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Класс-специфический эффект
Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше показали существование повышенного риска костных переломов у пациентов, принимающих лекарственные препараты, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Бринтелликс не рекомендуется применять для терапии депрессий у пациентов, не достигших 18 лет, поскольку безопасность и эффективность вортиоксетина у этой возрастной группы не была установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения) по сравнению с теми, кто получал плацебо. Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.
Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.
Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.
За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.
Судорожные припадки
Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому Бринтелликс необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.
Серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) являются потенциально опасными для жизни состояниями и могут возникнуть на фоне применения препарата Бринтелликс. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ИМАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Симптомы серотонинового синдрома включают в себя изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексию, расстройства координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию Бринтелликсом и начать симптоматическое лечение.
Подробнее см. инструкцию
Показания
Бринтелликс показан для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата.
Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или с селективными ингибиторами МАО А (см. раздел «Взаимодейтвие с другими лекарственными средствами»). Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность вортиоксетина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги,
нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 часов) после рождения.
Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.
Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины.
Кормление грудью
Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также проникает в грудное молоко у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержания от применения Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.
Фертильность
Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалась.
С осторожностью:
тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином); серотонинергическими лекарственными препаратами; препаратами, снижающими порог судорожной готовности; литием, триптофаном; лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный; пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию; препаратами, способными вызвать гипонатриемию; электросудорожная терапия; пожилой возраст.
Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.
антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к приему вортиоксетина.
Лекарственное взаимодействие
Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Субстраты цатохрома Р450
Исследования in vitro не выявили у вортиоксетина способности ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакологические свойства»).
После применения многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов не было обнаружено его ингибирующего влияния на активность изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан).
Фармакодинамических взаимодействий также не наблюдалось. Не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при применении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на уровень половых гормонов после его применения совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).
Литий, триптофан
У здоровых субъектов не было выявлено каких-либо клинически значимых изменений при одновременном применении лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны случаи усиления действия серотонинергических антидепрессантов при одновременном применении с литием или триптофаном, применение вортиоксетина в комбинации с этими препаратами должно осуществляться с осторожностью.
Возможное влияние других препаратов на фармакологическое действие вортиоксетина
Необратимые неселективные ингибиторы МАО
Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО.
(2729)
Дозування
Режим дозування Початкова і рекомендована доза Бринтелликса у дорослих пацієнтів віком до 65 років становить 10 мг одноразово на добу. Залежно від індивідуальної реакції пацієнта добова доза може бути збільшена до максимальної дози 20 мг вортиоксетина один раз на добу або знижена до мінімальної дози 5 мг вортиоксетина один раз на добу. Після повного дозволу симптомів депресії рекомендовано продовжувати лікування протягом принаймні 6 місяців для закріплення антидепресивного ефекту. Припинення лікування П��циенты, які отримують лікування препаратом Бринтелликс, можуть одномоментно припинити його прийом без необхідності поступового зниження дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти У пацієнтів > 65 років у якості початкової дози завжди слід використовувати мінімальну ефективну дозу Бринтелликса 5 мг одноразово на добу. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів > 65 років із застосуванням доз вище 10 мг вортиоксетина одноразово на добу, так як дані про застосування препарату у цієї груної групи пацієнтів обмежені (див. розділ «Особливі вказівки»). Інгібітори цитохрому Р450 залежно від індивідуальної реакції пацієнта може знадобитися зниження дози Бринтелликса у разі приєднання терапії потужними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, бупропионом, хінідином, флуоксетином, пароксетином) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Детальніше див. інструкціюПередозування
В даний час є лише обмежений досвід щодо передозування вортиоксетина. Симптоми Прийом всередину вортиоксетини в дозі від 40 до 75 мг приводив до посилення таких небажаних реакцій:\0009тошнота, постуральне запаморочення, діарея, неприємні відчуття в животі, генералізований свербіж, сонливість і припливи. Лікування У разі виникнення передозування необхідно встановити спостереження за пацієнтом і проводити симптоматичне лікування. Також рекомендується здійснювати подальше медичне спостереження в спеціалізованих умовах.
Лікарська форма
таблетки мигдалеподібної форми, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, з тисненням «TL» на одній стороні і «10» на інший.Склад
Активна речовина - вортиоксетина гідробромід 12,710 мг, що еквівалентно 10 мг вортиоксетина.
Допоміжні речовини - манітол 104,29 мг, целюлоза мікрокристалічна 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрію (тип А) 4,5 мг, магнію стеарат 1,5 мг.
Оболонка: Опадрай жовтий 4,5 мг (гіпромелоза 2,813 мг, титану діоксид (Е171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0,056 мг);.Фармакологічна дія
Механізм дії
Механізм де��відсутність вортиоксетина, мабуть, пов'язаний з його прямою модулюючим серотонінергічний активністю та інгібуванням білка-переносника серотоніну. Доклінічні дослідження показують, що вортиоксетин виступає в ролі антагоніста 5-НТ3, 5-НТ7 і 5-HT|D рецепторів, часткового агоніста 5-НТ]рецепторів і повного агоніста 5-НТ|д рецепторів, а також інгібує 5-НТ транспортер, модулируя тим самим нейротрансмісію в декількох системах, насамперед, серотонінергічну, але, ймовірно, також і норадренергічну, дофаминергическую, нейротрансмиссю, опосередковану гістаміном, ацетилхоліном, ГАМК та глутаматом. Така мультимодальна фармакологічна активність,мабуть, лежить в основі антидепресивних та анксіолітичних властивостей вортиоксетина, а також визначає поліпшення когнітивних функцій, навчання і пам'яті, що спостерігаються в дослідженнях на тварин.\0009Однако, оскільки індивідуальний внесок кожної фармакологічної мішені в спостережуваний фармакодинамічний профіль\0009вортиоксетина залишається неясним,
екстраполяція наведених доклінічних даних на людину долпо винна здійснюватися з обережністю.
У двох дослідженнях з використанням позитронної емісійної томографії (ПЕТ) у людей з метою кількісного визначення ступеня зайнятості переносників 5-НТ (з використанням лігандів "C-MADAM або MC-DASB), при різному рівні дозування вортиоксетина, отримані наступні дані: середня кількість переносників 5-НТ, пов'язаних з вортиоксетином, становило приблизно 50% на дозі 5 мг/добу, 65% на дозі 10 мг/добу і підвищувалася до 80% при збільшенні дози до 20 мг/добу.
Клінічна ефективність та безпекить
Ефективність і безпека вортиоксетина вивчалися у ряді клінічних досліджень, що включали понад 6700 пацієнтів, з яких понад 3700 пацієнтів брали участь в короткострокових (<12 тижнів) дослідженнях при великому депресивному розладі (БДР). Дванадцять подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, 6/8-тижневих, у фіксованих дозах досліджень були проведені з метою визначення короткострокової ефективності вортиоксетина при БДР у дорослих пацієнтів (включаючи літніх пацієнтів). Ефективність вортиоксетина була продемонстриделеговано, принаймні, в групі з застосуванням однієї дози у 9 з 12 досліджень, де було показано зміну, як мінімум, на 2 бали т плацебо за шкалами для оцінки депресії Монтгомері-Асберга (MADRS) та Гамільтона (HAM-D24). Це клінічно підтверджувалося кількістю пацієнтів, які відповіли на терапію та досягли ремісії, а також поліпшенням за Шкалою загального клінічного враження (CGI-I). Ефективність вортиоксетина зростала при підвищенні дози. Ефективність окремих досліджень підтверджена мета-аналізом (MMRM) середніх змін загального бала за шкале MADRS на 6/8 тижнях в короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях у дорослих. За результатами мета-аналізу цих досліджень відмінності від плацебо були статистично значущими: -2,3 бала (р=0,007); -3,6 бала (р<0,001); -4,6 бала (р<0,001) на дозах 5, 10 і 20 мг/добу відповідно, на дозі 15 мг/добу статистично значимі відмінності з плацебо не були досягнуті за даними мета-аналізу, але середні відмінності порівняно з плацебо склали -2,6 бали. Ефективність вортиоксетина підтверджується і в зведеному аналізі, в якому відсоток респондеров склав від 46% до 49% при застосуванні вортиоксетина порівняно з 34% при застосуванні плацебо (р<0,01; аналіз NRI).
Крім того, вортиоксетин в діапазоні доз 5-20 мг/добу продемонстрував ефективність щодо широкого спектру симптомів депресії (оцінену за зміни балів по всім окремим подшкалам MADRS). Ефективність вортиоксетина в дозах 10 або 20 мг/добу була також показана у 12-тижневому, подвійному сліпому, із змінними дозами порівняльному дослідженні з агомелатином в дозах 25 або 50 мг/добу у пацієнтів з БДР. Вортиоксетин продемонстрував статистичних��ески значуще перевагу над агомелатином за загальним балом шкали MADRS, що було і клінічно значуще за кількістю пацієнтів, які відповіли на терапію, що досягли ремісії та поліпшення за шкалою CGI-I.
Підтримуюча терапія
Стійкість антидепресивного ефекту при підтримуючій терапії показана в дослідженні щодо профілактики рецидивів. Пацієнти перебували в ремісії після початкової терапії вортиоксетином в ході 12-тижневого відкритого дослідження, були рандомізовані в групи вортиоксетина 5 або 10 мг/добу або плацебо і спостерігав��сь на предмет виникнення рецидивів протягом періоду подвійного-сліпого спостереження, який склав щонайменше 24 тижні (від 24 до 64 тижнів). Вортиоксетин перевершував плацебо (р=0,004) за основним критерієм оцінки - часу, який пройшов до рецидиву БДР, з відношенням ризиків 2,0; це означає, що ризик рецидиву був в два рази вище в групі плацебо, ніж у групі вортиоксетина.
Літні пацієнти
У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, 8-тижневому, у фіксованій дозі дослідженні у літніх пацієнтів з депресією (>65 років, п=452, 156 з них отримували лікування вортиоксетином) вортиоксетин в дозі 5 мг/добу перевершував плацебо при оцінці загального бали за шкалами MADRS та HAM-D24. Відмінність між вортиоксетином і плацебо склало 4,7 бала за шкалою MADRS на 8-му тижні терапії (аналіз MMRM).
Пацієнти з тяжкою депресією або з депресією і високим рівнем тривоги
Ефективність вортиоксетина також була продемонстрована у пацієнтів з важкою депресією (вихідний загальний бал за шкалою MADRS >30) і у пацієнтів з депресією з супутнім високим рівнем тривоги (вихідний загальний бал по шкале НАМ-А >20) у короткострокових дослідженнях дорослих пацієнтів (середнє відміну від плацебо за шкалою MADRS на тижнях 6 і 8 варіювало від 2,8 до 7,3 балів і від 3,6 до 7,3 балів відповідно (аналіз MMRM)). В окремо проведеному дослідженні у літніх вортиоксетин показав свою ефективність у цієї групи пацієнтів.
Стійкість антидепресивного ефекту у даної категорії пацієнтів була також показана в довгостроковому дослідженні з профілактики рецидивів.
Вплив вортиоксетина на Тест заміни цифрових символів (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оцінку якості основних життєвих навичок за шкалою Каліфорнійського університету Сан-Дієго (UPSА) (об'єктивні показники), а також кількість балів в опитувальнику для оцінки суб'єктивного дефіциту (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) і кількість бачлов в опитувальнику для оцінки когнітивного й фізичного функціонування (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (суб'єктивні показники)
Ефективність вортиоксетина (у дозі 5-20 мг/добу) у пацієнтів з БДР була вивчена у двох короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях у дорослих і в одному - у літніх пац��нтів.
Вортиоксетин надавав статистично значимий вплив на Тест заміни цифрових символів (DSST) порівняно з плацебо, при А = 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) у двох дослідженнях у дорослих і А = 2,79 (р = 0,023) в дослідженні у літніх пацієнтів. У мета-аналізі (ANCOVA, LOCF) середнього зміни від кількості правильних символів в DSST порівняно з вихідним значенням у всіх трьох дослідженнях вортиоксетин відрізнявся від плацебо (р < 0,05) при стандартизованої величиною ефекту 0,35. При поправкою на зміну в MADRS загальна кількість балів в метаанал��зе тих же досліджень показало, що вортиоксетин відрізнявся від плацебо (р < 0,05) при стандартизованої величиною ефекту 0,24.
В одному дослідженні оцінювався вплив вортиоксетина на функціональні здібності за допомогою Оцінки якості основних життєвих навичок за шкалою Каліфорнійського університету Сан-Дієго (UPSA). Вортиоксетин статистично значуще відрізнявся від плацебо з результатами 8,0 балів для вортиоксетина проти 5,1 балів для плацебо (р = 0,0003).
В одному дослідженні вортиоксетин перевершував плацебо щодо суб��ективных показників, виміряних за допомогою опитувальника для оцінки суб'єктивного дефіциту, з результатами -14,6 для вортиоксетина і -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не відрізнявся від плацебо щодо суб'єктивних показників, виміряних за допомогою опитувальника для оцінки когнітивного й фізичного функціонування, з результатами -8,1 для вортиоксетина проти -6,9 для плацебо (р = 0,086).
Переносимість і безпека
Безпека і переносимість вортиоксетина були встановлені в ході короткострокових і довгострокових досліджень в діапазоне доз від 5 до 20 мг/добу. Інформація про небажаних побічних реакціях представлена в розділі «Побічна дія».
Вортиоксетин не підвищував частоту виникнення безсоння або сонливість у порівнянні з плацебо.
В ході короткострокових і довгострокових плацебо-контрольованих клінічних досліджень послідовно оцінювалися можливі симптоми відміни після різкого припинення лікування вортиоксетином. Не було виявлено клінічно значущої різниці з плацебо у частоті виникнення або якості симптомів відміни як після��аткосрочной (6-12 тижнів), так і після тривалої (24-64 тижні) терапії вортиоксетином.
Частота спонтанних скарг на сексуальні небажані побічні реакції була низькою та подібною до плацебо, як в ході короткострокових, так і в ході довгострокових досліджень вортиоксетина. У дослідженнях із застосуванням Арізонській шкали сексуальної функції (ASEX) частота виникнення сексуальної дисфункції, викликаної терапією, (TESD) і загальний бал за шкалою ASEX клінічно значимо не відрізнялися від плацебо при застосуванні вортиоксетина в дозах 5-15 мг/добу. При��енении вортиоксетина в дозі 20 мг/добу спостерігалося збільшення частоти виникнення сексуальних дисфункцій, порівняно з плацебо (різниця у частоті 14,2%, ДП 95% (1,4; 27,0)).
В ході короткострокових і довгострокових досліджень вортиоксетин в порівнянні з плацебо не впливав на масу тіла, частоту серцевих скорочень або артеріальний тиск.
Вортиоксетин не чинив клінічно значущого впливу на параметри функціонування печінки і нирок у клінічних дослідженнях.
У пацієнтів з БДР вортиоксетин не чинив клінічно valueимого впливу на параметри ЕКГ, включаючи інтервал QT, QTc, PR і QRS. При ретельному дослідженні інтервалу QTc у здорових суб'єктів вортиоксетин у дозах до 40 мг/добу не впливав на його тривалість.Фармакокінетика
Всмоктування
Вортиоксетин повільно, але добре всмоктується після перорального прийому. Максимальна плазмова концентрація досягається через 7 - 11 год. Після багаторазового застосування в дозах 5, 10 або 20 мг/добу середня максимальна плазмова концентрація (Стах) становить 9-33 нг/мл Абсолютна біодоступність становить 75%. Прийом пі��і не чинить впливу на фармакокінетику препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Розподіл
Середній об'єм розподілу (Vss) становить 2600 л, що свідчить про екстенсивне позасудинним розподілі. Ступінь зв'язування з білками плазми - висока (98-99%) і, мабуть, не залежить від концентрації вортиоксетина в плазмі.
Біотрансформація
Вортиоксетин екстенсивно метаболізується в печінці, головним чином, за рахунок окислення з допомогою ізоферменту CYP2D6 і в меншій мірі ізоферментів CYP3A4/5 і CYP2C9 та посл��дующей кон'югації з глюкуроновою кислотою.
У дослідженнях лікарської взаємодії не виявлено інгібуючої або індукуючого впливу вортиоксетина на ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Вортиоксетин є слабким інгібітором та субстратом Р-глікопротеїну.
Основний метаболіт вортиоксетина фармакологічно неактивний.
Виведення
Середній період напіввиведення і оральний кліренс становлять 66 год і 33 л/год відпоякісно. Близько 2/3 неактивного метаболіту вортиоксетина виводиться з сечею і близько 1/3-з калом. Лише незначна кількість вортиоксетина виводиться з калом у незміненому вигляді. Рівноважна плазмова концентрація досягається приблизно через 2 тижні. Лінійне ть/нелінійність
Фармакокінетика носить лінійний характер і не залежить від часу в изучавшемся діапазоні доз (2,5-60 мг/добу).
Відповідно з періодом напіввиведення на підставі AUC0-244 після багаторазових доз 5-20 мг/добу індекс накопичення становить від 5 до 6.
Особи�� групи пацієнтів Літні пацієнти
У літніх здорових суб'єктів (>65 років; п=20) експозиція вортиоксетина збільшувалась на 27% (Стах і AUC) у порівнянні з контрольною групою молодих здорових суб'єктів (<45 років) після введення багаторазових доз 10 мг/добу. Мінімальна ефективна доза вортиоксетина 5 мг/добу повинна завжди використовуватися в якості початкової у пацієнтів віком >65 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно з обережністю призначати літнім пацієнтам вортиоксетин в дозі вище 10 мг/добу (див. розділ «Особливі вказівки��).
Ниркова недостатність
Після одноразової дози вортиоксетина 10 мг ниркова недостатність, оцінювана за формулою Кокрофта-Голта (легка, середня або тяжка; п=8.
В пре - і постнатальних дослідженнях у щурів застосування вортиоксетина в дозах, що не чинили токсичного впливу на матір та відповідали дозі 20 мг/добу у людей, асоціювалося з підвищеною смертністю дитинчат, зниженням темпів збільшення маси тіла та уповільненням їх розвитку (див. розділ «Застосування при вагітності і в період грудного вскарм��приклеювання»).
Вортиоксетин проникав у молоко лактуючих щурів (див. розділ «Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування»).
У дослідженнях ювенільної токсичність у щурів отримані дані за терапії вортиоксетином співвідносилися з такими, отриманими у дорослих тварин.
Діюча речовина вортиоксетина гідробромід класифікується як СБТ-речовина (стійке, схильна до біоакумуляції і токсична; ризик для риб). Тим не менш, у рекомендованих дозах пацієнтам вортиоксетин являє незначител��ний ризик для водної та наземної середовища.Побічні дії
Зведена характеристика профілю безпеки
Найчастішою небажаною реакцією була нудота. Небажані реакції звичайно були слабо або помірно вираженими і відзначалися лише протягом перших двох тижнів лікування. Небажані реакції зазвичай носили тимчасовий характер і, загалом, не були причиною відміни препарату. Небажані побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, частіше спостерігалися у жінок, ніж у чоловіків.
Список ��ежелательных реакцій у вигляді таблиці
Небажані реакції, перелічені нижче, розподілені за частотою наступним чином: дуже часто (>1/10); часто (від >1/100 до <1/10); нечасто (від >1/1000 до <1/100); рідко (від >1/10000 до <1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути оцінена на підставі наявних даних).
Клас системи органів\0009Частота\0009Нежелательная реакція
Порушення психіки\0009Часто\0009Необычные сновидіння
Порушення з боку нервової системи\0009Часто\0009Г оловокружение
\0009Частота\0009Серотоніновий синдром \0009неизвестна\0009
Порушення з боку судин\0009Нечасто\0009Приливы
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту\0009Очень частоТошнота
\0009Часто\0009Диарея, запор, блювання
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин\0009Часто\0009Зуд, у тому числі генералізований свербіж
\0009Нечасто\0009Ночные поти
Опис окремих небажаних реакцій Літні пацієнти
Для доз вортиоксетина 10 мг і вище один раз на добу рівень вибування з досліджень був вище у пацієнтів віком > 65 років.
Для доз вортиоксетина 20 мг один раз на добу випадки виникнення нудоти і запорів був вище у пацієнтів віком > 65 років (42% і 15%, відповідно) порівняно з пацієнтами < 65 років (27% і 4%, відповідно) (див. розділ «Особливі вказівки»).
Сексуальна дисфункція
У клінічних дослідженнях сексуальна дисфункція оцінювалася з використанням ASEX (Арізонська шкала сексуальної функції). Дози від 5 до 15 мг не демонстрували відмінності від плацебо. Однак прийом дози вортиоксетина 20 мг асоціювався з підвищенням частоти метушнікновения сексуальної дисфункції, викликаної терапією (TESD) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Клас-специфічний ефект
Епідеміологічні дослідження переважно з участю пацієнтів у віці 50 років і старше показали існування підвищеного ризику кісткових переломів у пацієнтів, які приймають лікарські препарати, що відносяться до відповідних фармакологічних класівОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Застосування у дітей та підлітків віком до 18 років
Бринтелликс не реко��ендуется застосовувати для терапії депресій у пацієнтів, які не досягли 18 років, оскільки безпека і ефективність вортиоксетина у цієї вікової групи не була встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях у дітей та підлітків, які отримували інші антидепресанти, частіше спостерігалася суїцидальна поведінка (суїцидальні спроби і суїцидальні думки) і ворожість (з переважанням агресивної поведінки, схильності до конфронтації та подразнення) в порівнянні з тими, хто отримував плацебо. Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення
Депресія пов'язана з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, завдавання собі тілесних пошкоджень та суїциду (суїцидальна поведінка). Цей ризик зберігається до настання вираженої ремісії. Оскільки покращання може не спостерігатися протягом перших декількох тижнів терапії або навіть більшого проміжку часу, пацієнти повинні знаходитися під постійним спостереженням до настання поліпшення їх стану.
Загальна клінічна практика показує, що на ранніх стадіях виня можливе збільшення ризику самогубства.
Пацієнти з суїцидальною поведінкою в анамнезі, або пацієнти зі значним рівнем роздумів на суїцидальні теми до початку лікування більшою мірою схильні до ризику суїцидальних думок або спроб суїциду, тому під час лікування за ними має вестися ретельне спостереження. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів з участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав, що при застосуванні антидепресантів у пацієнтів молодше 25 років сущ��сприяє підвищений ризик суїцидальної поведінки порівняно з плацебо.
За пацієнтами необхідно ретельне спостереження, особливо за тими, які виявляють високий суїцидальний ризик, особливо на початку лікування або при зміні дози препарату. Пацієнти (та їх опікуни) повинні бути попереджені про необхідність відслідковувати ознаки будь-якого клінічного погіршення, виникнення суїцидальної поведінки та суїцидальних думок, а також незвичних змін у поведінці, і про необхідність негайного звернення за лікарською допомогаю у випадку виникнення подібних симптомів.
Судомні напади
Існує можливий ризик розвитку судомних нападів при застосуванні антидепресантів. Тому Бринтелликс необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів із судомними нападами в анамнезі або у пацієнтів з нестабільною епілепсією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). При виникненні судомних нападів або збільшення їх частоти лікування вортиоксетином необхідно припинити.
Серотоніновий синдром або злокач��виробничий нейролептичний синдром Серотоніновий синдром (СС) або злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) є потенційно небезпечними для життя станами і можуть виникнути на тлі застосування препарату Бринтелликс. Ризик виникнення СС або ЗНС підвищується при спільному застосуванні з серотонінергічними препаратами (включаючи триптаны), препаратами, що впливають на метаболізм серотоніну (включаючи ІМАО), антипсихотиками або іншими антагоністами дофаміну. Пацієнтів слід спостерігати на предмет виникнення об'єктивних і ��убъективных симптомів СС і ЗНС (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Симптоми серотонінового синдрому включають в себе зміни психічного стану (наприклад, ажіотаж, галюцинації, кому), вегетативну нестабільність (наприклад, тахікардію, лабільність артеріального тиску, гіпертермію), нервово-м'язові відхилення (наприклад, гіперрефлексія, розлади координації) і/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання, діарею). У разі виникнення таких симптомів слід негайно припинити терапію Бринтелликсом і почати симптоматичне лікування.
Детальніше див. інструкціюСвідчення
Бринтелликс показаний для лікування великих депресивних епізодів у дорослих.Протипоказання
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого компонента препарату.
Одночасне застосування з неселективними інгібіторами моноаміноксидази (ІМАО) або з селективними інгібіторами МАО (див. розділ «Взаимодейтвие з іншими лікарськими засобами»). Дитячий та підлітковий вік до 18 років (безпека й ефективність не встановлені).
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Вагітність
Дані щодо застосування вортиоксетина у вагітних жінок обмежені. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність вортиоксетина (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
У новонароджених, матері яких отримують серотонінергічні препарати на пізніх термінах вагітності, можуть спостерігатися такі симптоми: респіраторний дистрес, ціаноз, апное, судоми,
> нестабільність температури, труднощі з прийомом їжі, блювання, гіпоглікемія, гіпертонія, гіпотонія, гіперрефлексія, тремор, підвищена нервово-рефлекторна збудливість, дратівливість, летаргічний сон, постійний плач, сонливість і поганий сон. Ці симптоми можуть бути пов'язані як з синдромом відміни, так і з надмірною серотонінергічний активністю. У більшості випадків такі ускладнення починаються негайно або незабаром (< 24 годин) після народження.
Дані епідеміологічних досліджень дозволяють припустити, що прим��поширення СІЗЗС під час вагітності, особливо на пізніх термінах, може підвищити ризик розвитку стійкої легеневої гіпертензії у новонароджених (PPHN). Хоча на сьогоднішній день можливість взаємозв'язку даного стану із застосуванням вортиоксетина не вивчалася, беручи до уваги механізм його дії (підвищення концентрації серотоніну), можливий ризик не може бути виключений.
Бринтелликс не повинен застосовуватися під час вагітності, якщо того не вимагає клінічний стан самої жінки.
Годування грудьми
Доступні фармакодинамічні та токсикологічні дані у тварин показали, що вортиоксетин і його метаболіти проникають у грудне молоко. Ймовірно, вортиоксетин також проникає в грудне молоко у людини (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Рішення щодо припинення грудного вигодовування або утримання від застосування Бринтелликса має прийматися з урахуванням оцінки відносної користі грудного вигодовування для дитини та необхідність терапії для матері.
Фертильність
Дослідження фертильності на самцях і самках щурів показали, що вортиоксетин не впливає на фертильність, якість сперми або здатність до парування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Випадки застосування у людини лікарських препаратів, що відносяться до відповідного фармакологічного класу антидепресантів (СІЗЗС), показали наявність впливу на якість сперми, яке носить оборотний характер. Вплив на фертильність людини на даний момент не спостерігалася.
З обережністю:
тяжка ниркова та печінкова недо��таточность; манія і гипомания; фармакологічно неконтрольована епілепсія, судомні напади в анамнезі; виражена суїцидальна поведінка; цироз печінки; схильність до кровотеч; одночасний прийом з інгібіторами МАО (селегіліном, разагилином); серотонінергічними лікарськими препаратами; препаратами, які знижують поріг судомної готовності; літієм, триптофаном; лікарськими препаратами, що містять звіробій продірявлений; пероральними антикоагулянтами і лікарськими препаратами, що впливають на тромбоцитарную функцию; препаратами, здатними викликати гіпонатріємію; електросудомна терапія; літній вік.
Ризик для дитини при грудному вигодовуванні не може бути виключений.
антидепресантів (СІЗЗС і ТЦА). Механізм, який приводить до цього ризику невідомий, також невідомо, чи відноситься цей ризик до прийому вортиоксетина.Лікарська взаємодія
Вортиоксетин зазнає екстенсивного метаболізму в печінці, головним чином, за рахунок окислення, катализируемого ізоферментом CYP2D6, і в меншій мірі ізоферментами CYP3A4/5 і CYP2C9 (див. раздел «Фармакологічні властивості»).
Субстрати цатохрома Р450
Дослідження in vitro не виявили у вортиоксетина здатності інгібувати або індукувати ізоферменти системи цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Після застосування багаторазових доз вортиоксетина у здорових суб'єктів не було виявлено його інгібуючого впливу на активність ізоферментів системи цитохрому Р450 CYP2C19 (омепразол, діазепам), CYP3A4/5 (етинілестрадіол, мідазолам), CYP2B6 (бупропіон), CYP2C9 (толбутамід, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) або CYP2D6 (декстрометорфан).
Фармакодинамічних взаємодій також не спостерігалося. Не було виявлено значущого порушення когнітивних функцій порівняно з плацебо при застосуванні вортиоксетина в комбінації з одноразовою дозою діазепаму 10 мг. Не було виявлено значущого впливу вортиоксетина в порівнянні з плацебо на рівень статевих гормонів після його застосування спільно з комбінованим оральним контрацептивом (етинілестрадіол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).
Літій, триптофан
У здорових суб'єктів не було виявлено жодних клінічно значущих змін при одночасному застосуванні літію і багаторазових доз вортиоксетина. Тим не менш, у зв'язку з тим, що були описані випадки підсилення дії серотонінергічних антидепресантів при одночасному застосуванні з літієм або триптофаном, застосування вортиоксетина у комбінації з цими препаратами повинно здійснюватися з обережністю.
Можливий вплив інших препаратів на фармакологічна дія вортиоксетина
Неселективні незворотні інг��биторы МАО
Через ризик виникнення серотонінового синдрому вортиоксетин протипоказано застосовувати у комбінації з неселективними незворотними інгібіторами МАО. Вортиоксетин може бути призначено не раніше, ніж через 14 днів після відміни необоротних неселективних інгібіторів МАО.
