Брилинта 0,09 n56 табл п/плен/оболоч (Брилинта 0,09 n56 табл п/плен/оболоч)

Дозування

Для прийому всередину. Препарат Брилинта® можна приймати незалежно від часу прийому їжі. Застосування препарату Брилинта® слід починати з одноразової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг) і потім продовжувати прийом по 90 мг два рази на добу. Для пацієнтів з утрудненням ковтання таблетку (або 2 таблетки - у разі прийому навантажувальної дози) слід подрібнити до стану дрібного порошку, розмішати в половині склянки питної води і відразу ж випити одержану суспензію. Залишки змішати з додатковою половиною ст��кана питної води та випити одержану суспензію. Суспензію можна також вводити через назогастральний зонд (СН8 або більшого розміру). Після введення суспензії необхідно промити назогастральний зонд водою для того, щоб доза препарату повністю потрапила в шлунок пацієнта. Пацієнти, які приймають препарат Брилинта®, повинні щодня приймати ацетилсаліцилову кислоту (від 75 мг до 150 мг при постійному прийомі) (див. розділ "Фармакологічні властивості"), якщо відсутні специфічні протипоказання. Слід уникати перерв у терапії. Пацієнт пропустив прийом препарату Брилинта®, повинен прийняти тільки одну таблетку 90 мг (наступна доза) в намічений час. При переведенні пацієнтів на препарат Брилинта® першу дозу слід призначити протягом 24 годин після прийому останньої дози іншого антиагрегантної препарату. Рекомендується проводити терапію препаратом Брилинта® протягом 12 місяців, крім випадків клінічної необхідності в дострокової відміни препарату (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Після 12 місяців терапії пацієнти, що приймали препарат Брилинта® 90 мг два рази на добу, можуть бути переведені на прийом препарату Брилинта® 60 мг два рази на добу без перерви в терапії. У пацієнтів з ГКС дострокова ануляція будь антиагрегантной терапії, включаючи препарат Брилинта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда в результаті основного захворювання (див. розділ "Особливі вказівки"). Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату. Пацієнти літнього віку Не потребують корекції дози (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Пацієнти з нирковою не��остаточностью Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Відсутня інформація про застосування препарату Брилинта® у пацієнтів на гемодіалізі, тому його застосування у цих пацієнтів не показане. Пацієнти з печінковою недостатністю Не потрібно коригувати дозу препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого й середнього ступеня тяжкості. Не проводилися дослідження препарату Брилинта® у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжелой ступеня, тому його використання у цих пацієнтів протипоказано (див. розділ "Фармакологічні властивості" та "Протипоказання"). Діти Безпека та ефективність препарату Брилинта® у дітей молодше 18 років по схваленому у дорослих показання не встановлена.

Передозування

Тикагрелор добре переноситься в одноразовій дозі препарату до 900 мг. В єдиному дослідженні із збільшенням дози несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт було дозолімітуючим. Іншими клінічно значущими небажаними явлениями, які могли спостерігатися при передозуванні, були задишка і шлуночкові паузи. У разі передозування рекомендується здійснювати спостереження на предмет цих небажаних явищ і проводити моніторування ЕКГ. Брилинта® не виводиться при гемодіалізі (див. розділ "Особливі вказівки"), антидот не відомий. При передозуванні слід проводити симптоматичну терапію відповідно локальними стандартами. У зв'язку з інгібуванням тромбоцитів збільшення тривалості кровотечі є передбачуваним фармакологиче��кім дією передозування препаратом Брилинта®, тому при розвитку кровотечі необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи.

Лікарська форма

Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням 90 / Т на одній стороні.

Склад

На 1 таблетку:

Активна речовина: тикагрелор 90 мг;

Допоміжні речовини: манітол 126 мг, кальцію гідрофосфат 63 мг, карбоксиметилкрахмал натрію 9 мг, гипролоза 9 мг, магнію стеарат 3 мг;

у складі плівкової оболонки ттаблетки: гіпромелоза 2910 5,6 мг, титану діоксид Е 171 1,7 мг, тальк 1,0 мг, макрогол 400 0,6 мг, барвник заліза оксид жовтий Е 172 0,1 мг.

Фармакологічна дія

Механізм дії

Препарат Брилинта® містить у своєму складі тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтриазолопиримидинов, який є пероральним, селективним і оборотним антагоністом P2Y12-рецепторів прямої дії та запобігає аденозиндифосфат-опосередковану Р2У12-залежну активацію та агрегацію тромбоцитів.

Тикагрелор не запобігає с��язывание аденозиндифосфату (АДФ), але його взаємодія з Р2У12-рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індуковану трансдукцию сигналів. Так як тромбоцити беруть участь в ініціюванні та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що інгібування функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як летальний результат, інфаркт міокарда або інсульт. Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом інгібування эндогенного рівноважного нуклеозидного транспортера (ENT-1).

Аденозин утворюється локально в місцях гіпоксії та ушкодження тканин шляхом вивільнення з аденозинтрифосфату і АДФ. Тикагрелор інгібує ENT-1 і подовжує період напіввиведення аденозину, тим самим збільшуючи його локальну позаклітинну концентрацію, посилюючи локальний аденозиновый відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (A1, A2A, А2В, А3) і не метаболізується до аденозину.

Аденозин володіє наступними ефектами, якіключают в себе: вазодилатацію, кардиопротекцию, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення і виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тікагрелора.

Було показано, що у здорових добровольців і у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) тикагрелор посилював такі ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінюється як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців; головний біль), інгібування функції тромбоцитів (in vitro цільної людської крові) і задишку. Тим не менш зв'язок ��овышенных локальних концентрацій аденозину з клінічними наслідками (показники захворюваності і смертності) не доведена.

Початок дії

У пацієнтів зі стабільним перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС) на тлі застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0,5 години після прийому навантажувальної дози 180 мг тікагрелора середнє значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне зн��чення ІАТ 89% досягається через 2-4 години після прийому препарату і підтримується протягом 2-8 годин. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ більше 70% досягається через 2 години після прийому препарату.

Кінець дії

При плануванні аортокоронарного шунтування (АКШ) ризик кровотеч зростає, якщо тикагрелор припиняють менше, ніж за 96 годин до процедури.

Дані про переході з одного препарату на інший

Перехід з клопідогрелю на тикагрелор призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26,4%, а зміна терапії з тікагрелора на клопідогрел призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24,5%. Можна змінювати терапію з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту.

Клінічна ефективність

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)

У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів та наслідки у пацієнтів) брало участь 18624 пацієнта, у яких протягом 24 годин, що передували включенню у дослідження, розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, і які лікувалися консервативно, або за допомогою черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) або АКШ (див. розділ "Показання до застосування"). В цьому дослідженні на тлі щоденної терапії АСК тикагрелор 90 мг два рази на добу порівнювався з клопидогрелом 75 мг на добу щодо ефективності у запобіганні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцево-судинних смертей та інфарктів міокарда. ��агрузочная доза становила 300 мг клопідогрелю (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тікагрелора.

Ефект тікагрелора проявлявся рано (на 30 день зниження абсолютного ризику (САР) на 0,6% і зниження відносного ризику (СОР) на 12%), з підтриманням постійного ефекту терапії протягом 12 місяців, що призводило до зниження абсолютного ризику (САР) на 1,9% і зниження відносного ризику (СОР) на 16% протягом року.

Брилинта® знижує відносний ризик комбінованої кінцевої точки (сукупність серцево-судинних сме��тей, інфаркту та інсульту у пацієнтів з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST та інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST на 16% (відношення ризиків (ВР) 0,84; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77-0,92; р=0,0003), серцево-судинної смерті на 21% (ОР 0,79; 95% ДІ 0,69-0,91; р=0,0013), інфаркту міокарда-на 16% (ОР 0,84; 95% ДІ 0,75-0,95; р=0,0045).

Ефективність препарату Брилинта® показана у різних підгруп пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки або негеморрагического инсул��та, реваскуляризації, супутньої терапії (включаючи гепарин, інгібітори глікопротеїнові IIb/IIIa рецепторів, інгібітори протонної помпи (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії")), остаточного діагнозу (інфаркт міокарда без підйому сегмента ST, інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST і нестабільна стенокардія) і лікування, запланованого при рандомізації (інвазивне або консервативне).

Додатковий аналіз дозволив припустити наявність можливої зв'язку �� дозою АСК, яка виражалася в тому, що зниження антиагрегантної відповіді спостерігалося при прийомі препарату Брилинта® у комбінації з підвищеними дозами АСК.

Рекомендована доза АСК для постійного прийому у поєднанні з препаратом Брилинта® - 75-150 мг (див. розділи "Спосіб застосування та дози" і "Особливі вказівки").

Брилинта® продемонструвала статистично значуще СМІТТЯ за сукупним критерієм: смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда та інсульт - у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким запланиров��але інвазивне втручання (СОР 16%, САР 1,7%, р=0,0025). У пошуковому аналізі Брилинта® також продемонструвала СМІТТЯ по первинній кінцевій точці у пацієнтів з ГКС, яким призначалася консервативна терапія (СОР 15%, САР 2,3%, номінальне р=0,0444). У пацієнтів після стентування при застосуванні тікагрелора відзначалося зниження частоти підтвердженого тромбозу стентів (СОР 32%, САР 0,6%, номінальне р=0,0123). Брилинта® викликала статистично значуще СМІТТЯ на 16% (САР 2,1%) за таким сукупним критерієм як смерть від усіх причин, інфаркт міокарда та інсульт.

СМІТТЯ смерті від усіх причин на прийомі препарату Брилинта® становило 22% при номінальному рівні значущості р=0,0003 та САР - 1,4%.

Сукупний критерії об'єднаної ефективності і безпеки

Сукупний критерій об'єднаної ефективності і безпеки (смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, інсульт або велика кровотеча з визначенням дослідження PLATO) підтверджує, що протягом 12 місяців після гострого коронарного синдрому позитивний ефект тікагрелора не нейтралізується випадками великих кровотеч (СОР 8%, САР 1,4%, ОР 0,92; р=0,0257).

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS-TIMI 54 з участю 21162 пацієнтів проводилося для оцінки профілактики атеротромботических подій при застосуванні тікагрелора в двох дозах (90 мг два рази на добу або 60 мг двічі на добу) в комбінації з АСК у низькій дозі (75-150 мг) але порівняно з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі і додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу.

У дослідження включали пацієнтів у віці 50 років і старше з інфарктом м��окарда в анамнезі (протягом 1-3 років до рандомізації), і з як мінімум, одним з таких факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ? 65 років, цукровий діабет, що потребує лікарської терапії, другий раніше перенесений інфаркт міокарда, підтверджене многососудістого ураження коронарного русла або хронічне порушення функції нирок нетерминальной стадії.

Препарат Брилинта® 60 мг два рази на добу і 90 мг два рази на добу в комбінації з АСК був ефективний у запобіганні атеротромботических подій (комбінованою кінцевою точкою��і - серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту), з підтриманням постійного ефекту терапії протягом усього періоду дослідження, що призводило до зниження СМІТТЯ на 16% і зниження САР на 1,27% при застосуванні тікагрелора 60 мг і зниження СМІТТЯ на 15% і САР на 1,19% при застосуванні тікагрелора 90 мг.

Фармакокінетика

Тикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, і експозиція тікагрелора і активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі аж до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор швидко абсорбується з середньою tmax приблизно 1,5 години. Формування основного циркулюючого в крові метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тікагрелора відбувається швидко з середньою tmax приблизно 2,5 години. Після прийому натщесерце тікагрелора у дозі 90 мг Смах становить 529 нг/мл і AUC - 3451 нг*год/мл

Середня абсолютна біодоступність тікагрелора становить 36%. Прийом жирної їжі не впливає на Cmax тікагрелора або AUC активного метаболіту, але призводить до підвищення на 21% AUC тікагрелора і зниження на 22% Cmax активного метаболіту. Ці невеликі зміни мають мінімальну клінічну значимість; поетому тикагрелор можна призначати незалежно від часу прийому їжі.

Тикагрелор у вигляді суспензії подрібнених таблеток у питній воді, прийнятої всередину або введеної в шлунок через назогастральний зонд, біоеквівалентним тикагрелору, прийнятим всередину у вигляді таблеток препарату Брилинта® (AUC і Смах тікагрелора і активного метаболіту в діапазоні 80-125%).

У разі прийому суспензії первісна експозиція (через 0,5 год і 1 год після прийому) була вище, ніж при прийомі тікагрелора у вигляді таблеток препарату Брилинта®, але надалі (прот 2 до 48 годин) профіль концентрацій був практично однаковим.

Розподіл

Об'єм розподілу тікагрелора у рівноважному стані становить 87,5 л. Тикагрелор і активний метаболіт активно зв'язуються з білками плазми крові (> 99%).

Метаболізм

CYP3A4 є основним ізоферментом, який відповідає за метаболізм тікагрелора і формування активного метаболіту, та їх взаємодії з іншими субстратами CYP3A варіюють від активації до інгібування. Тикагрелор і активний метаболіт є слабкими інгібіторами глікопротеина Р (P-gp).

Основним метаболітом тікагрелора є AR-C124910XX, який також активний, що підтверджується результатами оцінки зв'язування з P2Y12-рецептором АДФ тромбоцитів in vitro. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40% від експозиції тікагрелора.

Екскреція

Основний шлях виведення тікагрелора - через печінковий метаболізм. При введенні міченого ізотопом тікагрелора в середньому приблизно 57,8% радіоактивності виводиться з фекаліями, 26,5% з сечею. Виведення тікагрелора і активного метаболіту з ��очой становить менше 1% дози. В основному активний метаболіт виводиться з жовчю. Середній період напіввиведення тікагрелора і активного метаболіту становив 7 і 8,5 годин, відповідно.

Особливі популяції пацієнтів

Літні пацієнти

У літніх пацієнтів (у віці від 75 років і старше) відзначена більш висока експозиція тікагрелора (Смах і AUC приблизно на 25% вище) і активного метаболіту порівняно з молодими пацієнтами. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Діти
/> Немає даних щодо застосування тікагрелора у дітей.

Підлога

У жінок відзначена більш висока експозиція тікагрелора і активного метаболіту порівняно з чоловіками. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Етнічні групи

Середня біодоступність препарату у пацієнтів-азіатів на 39% вище, ніж у європеоїдів. Біодоступність препарату Брилинта® на 18% нижче у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси.

Ниркова недостатність

Експозиція тікагрелора приблизно на 20% нижче, а ��го активного метаболіту приблизно на 17% вище у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Печінкова недостатність

Смах і AUC тікагрелора були на 12% і 23% вище у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня у порівнянні зі здоровими добровольцями. Не проводилися дослідження тікагрелора у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, та його використання у цих пацієнтів противопоказано (див. розділи "Спосіб застосування та дози" та "Протипоказання"). Фармакокінетичні параметри препарату Брилинта® у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості не вивчені (див. розділи "Спосіб застосування та дози" і "Особливі вказівки").

Побічні дії

Короткий огляд профілю безпеки

Профіль безпеки препарату Брилинта® вивчався у двох великих дослідженнях з вивчення наслідків (PLATO і PEGASUS), в яких взяли участь понад 39000 пацієнтів (див. розділ "Фармакодинаміка").<br />
У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували препарат Брилинта®, частіше припиняли терапію через небажаних явищ, ніж пацієнти, які отримували клопідогрел (7,4% у порівнянні з 5,4%). У дослідженні PEGASUS у пацієнтів, які отримували препарат Брилинта®, частота відміни терапії через небажаних явищ була вище, ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію АСК (16,1% в групі тікагрелора 60 мг у комбінації з АСК та 8,5% у групі монотерапії АСК). Найчастішими небажаними явищами у пацієнтів, що приймали тикагрелор, були кровотеча і задишка. Нижче пред��тавлены небажані реакції, зазначені в цих дослідженнях.

Перелік небажаних реакцій

Небажані реакції, зазначені у клінічних дослідженнях препарату Брилинта®, розподілені за класом систем органів та частотою розвитку.

Частота розвитку небажаних реакцій визначається з використанням наступних категорій: дуже часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10000, <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), неуточненої частоти (неможливо оцінити за отриманими даними).

Доброякісні, злокачественные і непоточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто - кровотеча з опухоли2.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: дуже часто - кровотеча, пов'язана з захворюванням крови3.

Розлади метаболізму і харчування: дуже часто - гиперурикемия1; часто - подагра.

Психічні розлади: нечасто - сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, непритомність; нечасто - внутрішньочерепний крововилив.

З боку органа зору: нечасто - кровои��лияние в глаз4.

З боку органа слуху: часто - вертиго; нечасто - крововилив у вухо.

З боку серцево-судинної системи: часто - артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто - кровотеча з органів дихальної системы5.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - шлунково-кишкова кровотечение6, діарея, нудота; нечасто - ретроперитонеальний крововилив.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - підшкірна або шкірні геморрагия7, шкірний свербіж.

З�� боку опорно-рухової системи: нечасто - крововилив у мышцы8.

З боку сечовивідної системи: часто - кровотеча з сечовивідних путей9.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - кровотеча із статевих путей10.

Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення концентрації креатиніну в крови1.

Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто - кровотеча після проведення маніпуляцій, травматичні кровотечения11.

1 - Приведена частота відхилень лаборат��рных показників (підвищення концентрації сечової кислоти вище верхньої межі норми від вихідного значення, яке було в межах норми або менше нижньої межі норми; підвищення концентрації креатиніну > 50% від вихідного значення), а не частота повідомлень про небажані явища.

2 - Наприклад, кровотеча з пухлини (рак) сечового міхура, пухлини (рак) шлунка, пухлини (рак) товстої кишки.

3 - Наприклад, схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

4 - Наприклад, конъюнктиваль��е, ретинальна, внутрішньоочний крововилив.

5 - Наприклад, эпистаксис (носова кровотеча, кровохаркання.

6 - Наприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.

7 - Наприклад, экхимоз, шкірна геморагія, петехия.

8 - Наприклад, гемартроз, крововилив в м'яз.

9 - Наприклад, гематурія, геморагічний цистит.

10 - Наприклад, вагінальні кровотечі, гематоспермия, постменопаузальное кровотеча.

11 - Наприклад, забій, травматична гематома, травматичну кровотечение.

Опис деяких небажаних реакції

Кровотеча

У дослідженнях PLATO і PEGASUS використовувалися наступні визначення кровотечі:

- Велике летальна/загрозливе для життя кровотечу за визначенням PLATO: летальна, або будь-внутрішньочерепний крововилив, або кровотеча в порожнину перикарда з тампонадою серця; або гіповолемічний шок або тяжка гіпотонія, викликані кровотечею і вимагають застосування вазоконстрикторів/инотропных препаратів або проведення оперативного втручання, або долинически явна кровотеча, що супроводжується зниженням концентрації гемоглобіну більш ніж на 50 г/л, або трансфузией 4 або більше одиниць еритроцитів.

- Велике інше кровотеча з визначення PLATO: викликає істотну недієздатність пацієнта, або клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням рівня гемоглобіну на 30-50 г/л, або вимагає трансфузії 2-3 одиниць цільної крові або еритроцитів.

- Мале кровотеча з визначення PLATO: вимагає медичного втручання для зупинки чи лікування кровотечі.

- Велика кровотеча з визначення TIMI: летальна, або будь-внутрішньочерепний крововилив, або клінічно явні ознаки кровотечі, пов'язаного зі зниженням концентрації гемоглобіну на 50 г/л або більше, або якщо дані про концентрації гемоглобіну відсутні, то зниження гематокриту на 15%.

- Велике інше кровотеча з визначення TIMI: не летальна, не внутрішньочерепний велика кровотеча з визначення TIMI.

- Мале кровотеча з визначення TIMI: клінічно явна кровотеча, що супроводжується зниженням рівня гемогл��біна на 30-50 г/л.

- Кровотеча, що вимагає медичного втручання, за визначенням TIMI: вимагає медичного втручання або призводить до госпіталізації, або невідкладного обстеження.

- Летальна кровотеча: призводить до смерті пацієнта протягом 7 діб.

Дані про випадки кровотечі в дослідженнях PLATO (оцінка за Каплан-Мейера (%) до 12 місяця)

Брилинта® і клопідогрел не розрізнялися за частотою великих кровотеч в цілому за критеріями PLATO (11,6% і 11,2%, відповідно), летальних/загрозливих для життя кровотеч за критериям PLATO (5,8% в обох групах). Однак частота сукупності великих і малих кровотеч за критеріями PLATO була вище в групі тікагрелора (16,1%) порівняно з клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Відзначено кілька випадків летального кровотечі: 20 (0,2% пацієнтів) у групі тікагрелора і 23 (0,3% пацієнтів) у групі клопідогрелю.

Вік, стать, маса тіла, раса, географічний регіон, супутні захворювання, супутня терапія, анамнез, включаючи попередній інсульт і транзиторну ішемічну атаку, не впливали на частоту великих кровотеч у цє��ом і не пов'язаних з процедурами за критеріями PLATO. Не було виявлено груп з підвищеним ризиком кровотеч.

Кровотеча, пов'язана з АКШ: У дослідженні PLATO у 42% пацієнтів з 1584 (12% з когорти), підданих АКШ, розвивалися великі летальні/ загрозливі для життя кровотечі без значущих відмінностей в обох групах лікування. Летальна кровотеча, пов'язана з АКШ, зазначалося у 6 пацієнтів у кожній групі лікування (див. розділ "Особливі вказівки").

Кровотеча, не пов'язана з АКШ, і кровотеча, не пов'язана з процедурами: Брилинта® і ��лопидогрел не відрізнялися за частотою випадків великого летального/ загрозливого для життя кровотечі, не пов'язаного з АКШ за критеріями PLATO, але при застосуванні препарату Брилинта® частіше розвивалися великі кровотечі в цілому по визначенню дослідження PLATO (4,5% порівняно з 3,8%; р=0,0264). Якщо видалити випадки розвитку кровотеч, пов'язаних з процедурами, у групі тікагрелора зазначалося більше кровотеч (3,1%), ніж у групі клопідогрелю (2,3%; р=0,0058). Припинення лікування внаслідок кровотеч, не пов'язаних з процедурою, було більш частим на тлі тикагрелора (2,9%) у порівнянні з клопидогрелом (1,2%, р<0,001).

Внутрішньочерепний крововилив У групі тікагрелора розвивалося більше внутрішньочерепних кровотеч, не пов'язаних з процедурами (n=27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3%), ніж у групі клопідогрелю (n=14 кровотеч, 0,2%), з яких 11 кровотеч на тикагрелоре і 1 на клопидогреле були фатальними. Однак не було значущих відмінностей за загальною кількістю фатальних кровотеч.

Дані про випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS (оцінка за Каплан-Мейера (%) до 36 місяця)

У дослідженні PEGASUS-TIMI 54 великі кровотечі за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брилинта® 60 мг два рази на добу виникали частіше (2,3%), ніж при монотерапії АСК (1,1%). Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч; відмічено лише незначне збільшення частоти внутрішньочерепних крововиливів (0,6%) порівняно з монотерапією АСК (0,5%). Відзначено кілька летальних випадків кровотеч: 11 (0,3%) в групі препарату Брилинта® 60 мг і 12 (0,3%) в групі монотерапії АСК. Підвищений ризик великих кровотеч за визначенням TIMI при застосуванні препарату Брилинта® 60 мг був обумовлений, головним чином, більш високою частотою інших кровотеч з визначення TIMI за рахунок явищ з боку шлунково-кишкового тракту.

На тлі застосування препарату Брилинта® 60 мг відмічено підвищення частоти великих або малих кровотеч за визначенням TIMI (3,4% при застосуванні препарату Брилинта® 60 мг порівняно з 1,4% при монотерапії АСК), великих кровотеч за визначенням PLATO (3,5% в порівнянні з 1,4%) і великих чи малих кровотеч за визначенням PLATO (15,2% в порівнянні з 6,2%).

Припинення терапії внаслідок кровотечій було більш частим при прийомі препарату Брилинта® 60 мг, ніж при монотерапії АСК (6,2% та 1,5%, відповідно). Більшість цих кровотеч були менш важкими (класифікували як кровотечі, що вимагають медичного втручання, за визначенням TIMI), наприклад, носова кровотеча, синець, гематоми.

Профіль великих кровотеч за визначенням TIMI, великих або малих кровотеч за визначенням TIMI і великої кровотечі за визначенням PLATO у препарату Брилинта® 60 мг був порівнянний в декількох заздалегідь визначених подгруппах (наприклад, в залежності від віку, підлоги, маси тіла, раси, географічного регіону, супутніх захворювань, супутньої терапії та історії хвороби).

Внутрішньочерепний крововилив: спонтанне внутрішньочерепний крововилив відзначали зі схожою частотою при застосуванні препарату Брилинта® 60 мг і монотерапії АСК (з 13 випадків, 0,2% у кожній групі лікування). Частота внутрішньочерепного крововиливу внаслідок травми або процедури була трохи вища в групі препарату Брилинта® 60 мг (15 випадків 0,2%) порівняно з монотерапією АСК (10 слу��аев, 0,1%). Відзначено 6 летальних внутрішньочерепних крововиливів при прийомі препарату Брилинта® 60 мг і 5 летальних внутрішньочерепних крововиливів - при монотерапії АСК. Частота внутрішньочерепного крововиливу була низькою в обох групах лікування, враховуючи значні супутні захворювання та фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у досліджуваній популяції.

Задишка

У дослідженні PLATO небажані явища у вигляді задишки (задишка, задишка в спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка і нічна одышка) розвивалися у 13,8% пацієнтів, які отримували препарат Брилинта® 90 мг 2 рази на добу, і у 7,8% пацієнтів, що приймали клопідогрел 75 мг один раз на добу. За оцінкою дослідників, у 2,2% пацієнтів з групи тікагрелора задишка була пов'язана з терапією.

Більшість випадків задишки були слабкими або помірними за своєю інтенсивності і часто вирішувалися без скасування проведеної терапії. Зазвичай задишка розвивалася на початку терапії та у 87% пацієнтів виникала у вигляді одноразового епізоду. Задишка у вигляді серйозного небажаного явища відзначалася у 0,7% п��циентов, які отримували тикагрелор, і у 0,4% пацієнтів, що приймали клопідогрел.

Пацієнти, у яких зазначалося розвиток задишки, були більш похилого віку, часто у них до початку терапії тикагрелором була відзначена задишка, хронічна серцева недостатність, ХОЗЛ або бронхіальна астма.

Дані дослідження PLATO свідчать про те, що більш висока частота задишки на тлі препарату Брилинта® не пов'язана з розвитком нового або погіршенням наявного захворювання серця або легенів.

Препарат Брилинта® не впливає на показатели функції зовнішнього дихання (див. розділ "Особливі вказівки").

У дослідженні PEGASUS задишка відзначалася у 14,2% пацієнтів, які отримували препарат Брилинта® 60 мг два рази на добу, та у 5,5% пацієнтів, які отримували монотерапію АСК. Як і в дослідженні PLATO, в більшості випадків задишка була від слабкого до помірного ступеня вираженості (див. розділ "Особливі вказівки").

Постмаркетинговое застосування

Нижче представлені небажані реакції, які були відзначені при постмаркетинговому застосуванні препарату Брилинта®. Оскільки з��бщения отримані спонтанно від популяції невстановленого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити частоту розвитку.

Порушення з боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк (див. розділ "Протипоказання").

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: шкірні висипання.

Також при застосуванні препарату Брилинта® були відзначені:

- небажані реакції, зв'язок яких з прийомом препарату не може бути виключена з урахуванням механізму дії тікагрелора: тромбоцитопения, імунна тромбоцитопенічна пурпура, тромбоцитоз, коагулопатія, тромбоемболія легеневої артерії;

- небажані реакції, ймовірно, являють собою прояви гіперчутливості до препарату: кропив'янка, дерматит;

- небажані реакції, зв'язок яких з прийомом препарату не встановлено: гемоконцентрація, підвищення гематокриту, зниження гемоглобіну, тривожність, занепокоєння, безсоння, головний біль, ішемічний інсульт, тремор, афонія, дисфонія, тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпертензія, біль у грудях, порушення ритму серця (у тому числі, фібриляція передсердь, шлуночкова екстрасистолія), порушення провідності серця (у тому числі атріовентрикулярна блокада 2 ступеня), периферичні набряки, кашель, астма, бронхоспазм, гастрит (у тому числі ерозивний), виразка шлунка, біль в епігастрії, диспепсія, панкреатит, гостра ниркова недостатність, артралгія, міалгія, астенія, нездужання, збільшення концентрації білірубіну в крові.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Ризик розвитку кровотечі

При призннні препарату Брилинта® слід оцінити співвідношення користі від профілактики атеротромботических подій і ризику у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку кровотеч.

При наявності клінічних показань Брилинта® повинна використовуватися з обережністю в наступних групах пацієнтів:

- Схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, активним або недавнім шлунково-кишковою кровотечею). Застосування пр��параті Брилинта® протипоказано у пацієнтів з активним патологічним кровотечею, внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

- Супутнє застосування препаратів, які можуть підвищити ризик розвитку кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти та/або фибринолитики, прийняті протягом 24 годин до прийому препарату Брилинта®).

У дослідженні за участю здорових добровольців трансфузія тромбоцитів не призводила до припинення антитромбоцитарного ефекту препарату Брилинта® і, ймовірно, не матиме клінічного ефекту у пацієнтів з кровотечею. Так як при супутньому застосуванні препарату Брилинта® та десмопресину не зменшувалася стандартизоване час кровотечі, то малоймовірно, що десмопресин буде ефективно купірувати кровотечу (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії"). Антифибринолитическая терапія (амінокапронова кислота або транексамовая кислота) та/або рекомбінантний фактор VIIa можуть посилювати гемостаз. Після встановлення причини кровотечі і його купірування можна відновити терапію препаратом Брилинта®.

Хірургічні операції

Перед запланованою операцією або початком прийому нових препаратів пацієнта слід проінформувати лікаря про те, що він приймає препарат Брилинта®.

У дослідженні PLATO у пацієнтів, що піддавалися АКШ, при застосуванні препарату Брилинта® було більше кровотеч у порівнянні з клопидогрелом при припиненні терапії за один день�� до хірургічного втручання, але частота розвитку великих кровотеч у разі відміни терапії за 2 або більше днів до хірургічного втручання була подібною в групах тікагрелора і клопідогрелю (див. розділ "Побічна дія"). Якщо пацієнт піддається планової операції і не бажаний антитромботичний ефект, то терапію препаратом Брилинта® слід припинити за 7 днів до операції (див. розділ "Фармакологічні властивості").

Пацієнти з попереднім ішемічним інсультом

Пацієнти з ГКС з попереднім ішемічним інсультом можуть приймати препарат Брилинта® до 12 місяців (дослідження PLATO).

У дослідження PEGASUS не були включені пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом. Тому при відсутності даних слід з обережністю проводити терапію тривалістю більше 1 року.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування препарату Брилинта® протипоказано у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділи "Протипоказання" та "Спосіб застосування та дози"). Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, враховуючи обмежений досвід застосування препарату у пацієнтів цієї групи (див. розділ "Фармакокінетика" і "Спосіб застосування та дози")

Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії

У зв'язку з виявленням в раніше проведеному клінічному дослідженні, в основному, безсимптомних шлуночкових пауз, пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти без кардіостимулятора, у яких діагностовано синдро�� слабкості синусового вузла, атріовентрикулярна блокада серця 2-ої або 3-го ступеня або непритомність, пов'язане з брадикардією) не були включені в основний дослідження для оцінки безпечності та ефективності препарату Брилинта®. Тому, у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом застосування препарату у цих пацієнтів рекомендується з обережністю призначати препарат Брилинта® (див. розділ "Фармакологічні властивості").

Також слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні препарату Брилинта® з препаратами, здатним�� викликати брадикардію. Проте в дослідженні PLATO не відзначалося клінічно значущих побічних ефектів при спільному застосуванні з одним або більше препаратами, які можуть викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори кальцієвих каналів, включаючи дилтіазем і верапаміл, і 4% - дигоксин) (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії"). В ході під-дослідження з використанням добового моніторування ЕКГ за Холтером в р��уппе тікагрелора порівняно з клопидогрелом більше пацієнтів у гострій фазі ОКС мали шлуночкові паузи ? 3 секунд. Підвищення числа шлуночкових пауз, зареєстрованих за допомогою добового моніторування за Холтером, на тлі прийому тікагрелора зазначалося частіше у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю у порівнянні з загальною популяцією в гострій фазі ОКС, але не в перший місяць терапії і не але порівняно з клопидогрелом. Паузи у цих пацієнтів не супроводжувалися наступними небажаними клінічними наслідками (непритомність і у��встановлення кардіостимулятора).

Задишка

Повідомлялося про розвиток задишки у пацієнтів, які приймали препарат Брилинта®. Задишка при застосуванні препарату Брилинта® зазвичай слабка або помірна по своїй інтенсивності, часто проходить по мірі продовження терапії препаратом. Пацієнти з бронхіальною астмою/ХОЗЛ можуть мати підвищений абсолютний ризик задишки на прийомі препарату Брилинта® (див. розділ "Побічна дія"). У пацієнтів з бронхіальною астмою/ХОЗЛ тикагрелор повинен використовуватися з обережністю. Механізм задишки на прийомі ��икагрелора не з'ясований. Якщо у пацієнта розвинувся новий епізод задишки, зберігається чи посилилась задишка під час застосування препарату Брилинта®, то необхідно провести повноцінне обстеження, і у випадку непереносимості, прийом препарату слід припинити.

Підвищення концентрації креатиніну

На тлі терапії препаратом Брилинта® концентрація креатиніну може збільшитися (див. розділ "Побічна дія"). Механізм цього ефекту невідомий. Оцінку ниркової функції необхідно проводити через місяць від початку прийому пре��арата, а в подальшому відповідно до рутинної клінічної практики, звертаючи особливу увагу на пацієнтів віком 75 років і старше, у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю отримують терапію антагоністами рецепторів ангіотензину.

Підвищення концентрації сечової кислоти

На тлі терапії препаратом Брилинта® концентрація сечової кислоти може підвищуватися (див. розділ "Побічна дія"). Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі. В ка��естве превентивної заходи слід уникати застосування тікагрелора у пацієнтів з гиперурикемической нефропатією.

Інші

На підставі спостережуваного в дослідженні PLATO зв'язку між підтримуючою дозою АСК і ефективністю тікагрелора порівняно з клопидогрелом, спільне застосування високої підтримуючої дози АСК (понад 300 мг) і препарату Брилинта® не рекомендується (див. розділ "Фармакологічні властивості", "З обережністю").

Сумісне застосування препарату Брилинта® з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) протипоказано (див. розділ "Протипоказання"), так як воно може призвести до значного підвищення експозиції препарату Брилинта® (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії ").

Сумісне застосування препарату Брилинта® з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал) не рекомендується, так як їх спільний прийом може знижувати експозицію та ефективності��ь тікагрелора (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії").

Сумісне застосування препарату Брилинта® і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд і алкалоїди ріжків) не рекомендовано, оскільки тикагрелор може збільшити експозицію цих препаратів. Сумісне застосування препарату Брилинта® з симвастатином або ловастатином у дозі більше 40 мг не рекомендується (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншііди лікарської взаємодії").

При сумісному застосуванні дигоксину та препарату Брилинта® рекомендований ретельний клінічний і лабораторний моніторинг (частоти серцевих скорочень, і за наявності клінічних показань також ЕКГ і концентрації дигоксину в крові).

Немає даних про спільному застосуванні тікагрелора з потужними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл і хінідин), які можуть підвищити експозицію тікагрелора. Якщо не можна уникнути їх спільного застосування, воно повинно здійснюватися з обережно��ма (див. розділи "З обережністю", "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії").

Припинення терапії

Дострокова ануляція будь антиагрегантной терапії, включаючи препарат Брилинта®, може підвищити ризик серцево-судинної смерті або інфаркту міокарда в результаті основного захворювання. Необхідно уникати передчасного припинення прийому препарату.

Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами:
> Не проводилося досліджень впливу препарату Брилинта® на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами. Брилинта® не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортом і механізмами. Під час терапії гострого коронарного синдрому повідомлялося про запаморочення та сплутаність свідомості. У разі розвитку даних явищ пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Свідчення

Брилинта®, що застосовується одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, ��надана для профілактики атеротромботических подій у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST [STEMI]), включаючи хворих, які отримували медикаментозну терапію, і пацієнтів, підданих чрезкожному коронарного втручання (ЧКВ) або аортокоронарного шунтування (АКШ)).

Протипоказання

- Підвищена чутливість до тикагрелору або будь-якого з компонентів препарату;

- активне патологічна кровотеча;

- внутричерепное крововилив в анамнезі;

- печінкова недостатність тяжкого ступеня;

- спільне застосування тікагрелора з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром і атазанавіром);

- дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність і безпеку застосування у даної групи пацієнтів).

З обережністю:

Схильність до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, нарушениями згортання крові, активним або недавнім шлунково-кишковою кровотечею) (див. розділ "Особливі вказівки").

Супутня терапія препаратами, що підвищують ризик кровотеч (тобто нестероїдні протизапальні препарати, пероральні антикоагулянти та/або фибринолитики) протягом 24 годин до прийому препарату Брилинта®.

Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнти з синдромом слабкості синусового вузла без кардіостимулятора, з атріовентрикулярною блокадою 2-ої або 3-го ступеня; обм��роком, пов'язаних з брадикардією); спільне застосування з препаратами, що викликають брадикардію (див. розділ "Особливі вказівки").

Пацієнти з бронхіальною астмою та хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ).

Пацієнти у віці від 75 років і старше; пацієнти з помірною або тяжкою нирковою недостатністю; пацієнти, які отримують терапію антагоністами рецепторів до ангіотензину.

Пацієнти з гіперурикемією або подагричним артритом.

Супутня терапія дигоксином або потужними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл або хінідин) (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види лікарської взаємодії").

Вагітність та лактація:

Дані про застосування препарату Брилинта® у вагітних жінок відсутні або обмежені.

У дослідженнях на тваринах тикагрелор викликав незначне зниження прибавки маси тіла у матері, зниження життєздатності новонародженого і його маси тіла, уповільнення зростання. Брилинта® не рекомендовано під час вагітності.

Доступні фармак��динамічні, токсикологічні дані у тварин показали, що тикагрелор і його активні метаболіти виділяються з молоком. Не може бути виключений ризик для новонародженого/немовляти. Не рекомендується застосовувати препарат Брилинта® в період годування дитини грудьми.

Лікарська взаємодія

Вплив інших лікарських засобів на препарат Брилинта®

Лікарські препарати, метаболизируемые ізоферментом CYP3A4

Інгібітори CYP3A4

- Потужні інгібітори CYP3A4: сумісне застосування кетоконазолу з тикагрелором увеличивает Смах і AUC тікагрелора в 2,4 і 7,3 рази, відповідно. Смах і AUC активного метаболіту знижується на 89% і 56%, відповідно. Інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) будуть надавати такі ж ефекти, тому їх сумісне застосування з препаратом Брилинта® протипоказане (див. розділи "Протипоказання", "Особливі вказівки").

- Помірні інгібітори CYP3A4: сумісне застосування дилтіазему з тикагрелором збільшує Смах тікагрелора на 69%, a AUC у 2,7 разу, і знижує Cmax активного метаболіту на 38%, a AUC не змінюється. Тикагрелор не впливає на плазмові концентрації дилтіазему. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепитант, еритроміцин, флуконазол можна призначати одночасно з препаратом Брилинта®.

Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A4)

Спільне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором збільшує Смах і AUC тікагрелора в 2,3 і 2,8 разів, відповідно. При цьому відзначається збільшення AUC активного метаболіту на 32% і зниження Смах на 15%. Тикагрелор не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину.

��ндукторы CYP3A4

Спільне застосування рифампіцину з тикагрелором знижує Смах і AUC тікагрелора на 73% і 86%, відповідно. Cmax активного метаболіту не змінюється, a AUC знижується на 46%. Інші індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал), мабуть, будуть знижувати експозицію препарату Брилинта®. Потужні індуктори CYP3A4 можуть зменшувати експозицію та ефективність препарату Брилинта®.

Інші

За результатами фармакологічних досліджень взаємодії, супутнє застосування тікагрелора з гепарином, эноксапарином і АСК або десмопрессином не впливає на фармакокінетику тікагрелора, його активного метаболіту і АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів. У разі наявності клінічних показань до призначення препаратів, що впливають на гемостаз, вони повинні використовуватися з обережністю у комбінації з препаратом Брилинта® (див. розділ "З обережністю").

Немає даних про сумісному застосуванні препарату Брилинта® з потужними інгібіторами глікопротеїну Р (наприклад, верапаміл і хінідин), які можуть підвищити експозицію тікагрелора. Якщо не можна избеж��ть їх спільного застосування, воно повинно здійснюватися з обережністю (див. розділи "З обережністю", "Особливі вказівки").

Вплив препарату Брилинта® на інші лікарські засоби

Лікарські препарати, метаболизируемые ізоферментом CYP3A4

- Симвастатин: супутнє застосування тікагрелора і симвастатину підвищує Смах і AUC симвастатину на 81% і 56%, відповідно, і збільшує Смах і AUC симвастатиновой кислоти на 64% і 52%, відповідно, при цьому, в деяких випадках ці показники підвищуються у 2-3 рази. Звместное застосування симвастатину в дозі 40 мг/добу. з тикагрелором може призводити до розвитку побічних ефектів симвастатину, і необхідно оцінити співвідношення потенційного ризику та користі. Не рекомендується сумісне застосування препарату Брилинта® з симвастатином і ловастатином у дозі понад 40 мг.

- Аторвастатин: супутнє застосування аторвастатину і тікагрелора підвищує Смах і AUC метаболітів аторвастатиновой кислоти на 23% і 36%, відповідно. Подібне збільшення значень Смах та AUC спостерігається для всіх метаболітів аторвастатиновой кислоти. Ці зміни визнані клінічно значущими.

- Подібні ефекти зі статинами, що метаболізуються CYP3A4, не можуть бути виключені. У дослідженні PLATO пацієнти, які отримували тикагрелор, брали різні статини при відсутності яких-небудь побоювань щодо безпеки у 93% пацієнтів, що приймали цю групу препаратів.

Тикагрелор - слабкий інгібітор CYP3A4. Сумісне застосування препарату Брилинта® і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, цизаприд або алкалоїди ріжків) не рекомендується��, так як тикагрелор може збільшувати експозицію цих препаратів.

Лікарські препарати, метаболизируемые ізоферментом CYP2C9

Супутнє застосування тікагрелора і толбутаміду не змінювало плазмові концентрації цих препаратів, що говорить про те, що тикагрелор не є інгібітором ізоферменту CYP2C9, і малоймовірно, що він впливає на CYP2C9-опосередкований метаболізм препаратів, подібних варфарину та толбутамиду.

Оральні контрацептиви

Спільне застосування тікагрелора, левоноргестрелу і этинилэстрадиола збільшує експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не впливає на фармакокінетику левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність контрацепції при одночасному застосуванні левоноргестрелу, етинілестрадіолу і препарату Брилинта®.

Субстрат P-gp (включаючи дигоксин та циклоспорин)

Супутнє застосування дигоксину з тикагрелором підвищує Смах і AUC дигоксину на 75% і 28%, відповідно. При сумісному прийомі з тикагрелором середнє значення самої низької концентрації дигоксину увеличивалось на 30%, у деяких індивідуальних випадках у два рази. Смах і AUC тікагрелора при застосуванні дигоксину не змінювалися. Тому рекомендується проводити відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг при одночасному застосуванні препарату Брилинта® і P-gp-залежних препаратів з вузьким терапевтичним індексом, зразок дигоксину та циклоспорину.

Лікарські препарати, здатні спричинити брадикардію

При сумісному застосуванні препарату Брилинта® з препаратами, здатними викликати брадикардію, повинна соблюдздогадатися обережність. Проте в дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих небажаних явищ при одночасному застосуванні з одним або більше препаратами, здатними викликати брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно приймали бета-адреноблокатори, 33% - блокатори "повільних" кальцієвих каналів, включаючи дилтіазем і верапаміл, і 4% - дигоксин).

Інша супутня терапія

У клінічних дослідженнях препарат Брилинта® переважно призначався спільно з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-��дреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину в рамках тривалого прийому, а також з гепарином, низькомолекулярними гепаринами, інгібіторами глікопротеїнові IIb/IIIa рецепторів для внутрішньовенного введення у рамках короткострокової терапії. За результатами цих досліджень не виявлено клінічно вагомих небажаних взаємодій.

Сумісне застосування препарату Брилинта® з гепарином, еноксапарином або десмопрессином не чинило вплив на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), активований час згортання (АВС) і дослідження фактора Ха, однак внаслідок потенційного фармакодинамічної взаємодії, потрібно дотримуватися обережності при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз.

У зв'язку з повідомленнями про підшкірних крововиливах на тлі селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам), рекомендується дотримуватися обережності при їх сумісному прийомі з препаратом Брилинта®.

При щодням вживанні великих обсягів грейпфрутового соку (по 200 мл 3 рази в день) було відзначено 2-кратне збільшення експозиції тікагрелора. Очікується, що таке збільшення експозиції тікагрелора не має клінічного значення, для більшості пацієнтів.