Дозировка
Внутрь, два раза в сутки (утром и вечером) во время приема пищи. Стабильная стенокардия Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). Через 3-4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки) в зависимости от терапевтического эффекта. Если во время применения препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Бравадин необходимо уменьшить до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) два раза в сутки. Терапию препаратом Бравадин следует прекратить, если при снижении дозы препарата Бравадин ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии. Хроническая сердечная недостаточность Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). Через 2 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки), если ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин, или уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки, если ЧСС стабильно менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД). Если значение ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки. Если во время применения препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки или 7,5 мг два раза в сутки, доза препарата должна быть снижена. Если у пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Бравадин может быть увеличена. Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин следует прекратить. Пациенты старше 75 лет Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). Через 3-4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки). В связи с недостаточностью клинических данных препарат Бравадин следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин. Нарушение функции печени Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата Бравадин противопоказано. Дети и подростки Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета, двояковыпуклые, с риской на одной стороне. На изломе - белая шероховатая масса с пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета.
Состав
1 таб.
ивабрадина гидробромид 8.796 мг,
?что соответствует содержанию ивабрадина 7.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 96.954 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30 мг, повидон - 9 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.75 мг, магния стеарат - 1.5 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай оранжевый 03H32599 4.5 мг, в т. ч. гипромеллоза 71.714%, титана диоксид (Е171) 15.936%, тальк 6.972%, пропиленгликоль 4.98%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0.332%, краситель железа оксид красный (Е 172) 0.066%.
Фармакологическое действие
Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и регулирующего частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы. В провоцирующих условиях (резкое изменение яркости освещения) происходит частичное ингибирование ивабрадином Ih каналов, которое вызывает преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (фотопсия). Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является дозозависимое урежение ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин).
В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10-15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) либо желудочковую реполяризацию:
- в электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45 %) ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
Фармакокинетика
Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.
Всасывание и биодоступность
Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь натощак с достижением Cmax в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40 % и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации.
Распределение
Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70 %, объем распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. Cmax ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ)=29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ=38 %).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, сильные ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение
T1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75 % по отношению к площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови), эффективный TV2- 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.
Нарушение функции почек
Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приеме в дозах 15-20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Побочные действия
Применение ивабрадина изучалось в клинических исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ? 1/10
часто от ? 1/100 до < 1/10
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100
редко от ? 1/10000 до < 1/1000
очень редко от < 1/10000
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Нарушения со стороны органа зрения:
очень часто: изменение световосприятия (фотопсия)*;
часто: нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны сердца и сосудов:
часто: неконтролируемое АД, брадикардия**, AV блокада I степени (удлиненный интервал PQ на электрокардиограмме (ЭКГ)), желудочковая экстрасистолия;
нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией;
очень редко: фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией;
частота неизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто: одышка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: ангионевротический отек, кожная сыпь; редко: кожный зуд, эритема, крапивница.
Нарушения со стороны ЖКТ:
нечасто: тошнота, запор, диарея.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
нечасто: мышечные спазмы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко: недомогание, возможно, связанное с брадикардией. Лабораторные и инструментальные данные:
нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
* Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77,5 % случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1 % пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.
** Брадикардия отмечалась у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5 % пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд/мин.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нарушения сердечного ритма
Препарат Бравадин неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата Бравадин не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При применении препарата Бравадин рекомендуется проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Риск развития фибрилляции предсердий может повышаться у пациентов с ХСН, принимающих препарат Бравадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, одновременно принимающих ивабрадин с амиодароном или антиаритмическими препаратами I класса.
Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным наблюдением.
АV блокада II степени
Применение препарата Бравадин не рекомендуется у пациентов с AV блокадой II степени.
Применение у пациентов с брадикардией
Применение препарата Бравадин противопоказано пациентам с ЧСС менее 60 уд/мин в состоянии покоя до начала терапии.
Если при применении препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить.
Если при снижении дозы препарата Бравадин ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин следует прекратить.
Комбинированное применение в составе антиангиналъной терапии
Одновременное применение препарата Бравадин с БМКК, урежающими пульс (верапамил, дилтиазем) не рекомендуется. При одновременном применении с нитратами или БМКК, производными дигидропиридина (амлодипин), изменения профиля безопасности проводимой терапии не отмечалось. Не установлено, что одновременное применение с БМКК, производными дигидропиридина, повышает эффективность ивабрадина.
Хроническая сердечная недостаточность
Возможность применения препарата Бравадин рассматривается только у пациентов со стабильным течением ХСН. При применении препарата Бравадин у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность в связи с ограниченным количеством данных по применению у этой группы пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется применение препарата Бравадин сразу после перенесенного инсульта в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности в данный период.
Зрительные функции
Препарат Бравадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия на сетчатку глаза, однако влияние препарата Бравадин на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на данный момент неизвестно.
При возникновении каких-либо нарушений зрительного восприятия, не описанных в настоящей инструкции, применение препарата Бравадин следует прекратить. При применении препарата Бравадин у пациентов с пигментной дегенерацией сетчатки следует соблюдать осторожность.
Артериальная гипотензия
Препарат Бравадин следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (недостаточное количество клинических данных).
Применение препарата Бравадин противопоказано у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - нарушения сердечного ритма
Не доказано увеличение риска развития тяжелой брадикардии на фоне применения препарата Бравадин при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, в связи с отсутствием достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, применение препарата Бравадин следует прекратить за 24 часа до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT
Препарат Бравадин не применяется у пациентов с врожденным синдромом удлинённого интервала QT, а также у пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT. При необходимости одновременного применения требуется строгий контроль ЭКГ. Урежение ЧСС вследствие применения препарата Бравадин может усугубить удлинение интервала QT и спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В клиническом исследовании случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7,1 %), в сравнении с группой плацебо (6,1 %). Такие случаи встречались особенно часто непосредственно после изменения гипотензивной терапии, носили временный характер и не влияли на эффективность терапии ивабрадином. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с ХСН, принимающих препарат Бравадин, следует контролировать АД через определенные интервалы времени.
Умеренная печеночная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении препарат Бравадин у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Тяжелая почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении препарат Бравадин у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин).
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Бравадин содержит лактозу, поэтому препарат противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами
Было проведено исследование с целью оценить возможное влияние ивабрадина на способность управлять автомобилем с участием здоровых добровольцев, по результатам которого способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях ухудшения способности управлять автотранспортом вследствие симптомов, связанных с нарушением зрения. Препарат Бравадин может вызывать временное изменение световосприятия (преимущественно в виде фотопсии), что должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.
Передозировка
Симптомы
Передозировка препарата Бравадин может приводить к тяжелой и продолжительной брадикардии.
Лечение
Лечение тяжелой брадикардии симптоматическое и должно осуществляться в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо применение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости - установка искусственного водителя ритма.
Показания
Стабильная стенокардия
Терапия стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом:
— при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
— в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническая сердечная недостаточность
Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН)) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата;
— брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— синдром слабости синусового узла;
— синоатриальная блокада;
— нестабильная или острая сердечная недостаточность;
— наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
— нестабильная стенокардия;
— атриовентрикулярная блокада (AV) III степени;
— одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата в данной возрастной группе не изучалась);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью: умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин), врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение лекарственных средств (ЛС), удлиняющих интервал QT, одновременное применение умеренных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4 и грейпфрутового сока, бессимптомная дисфункция левого желудочка, AV блокада II степени, недавно перенесенный инсульт, пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa), артериальная гипотензия, ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС (верапамил или дилтиазем), одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Исследования на животных продемонстрировали присутствие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия.
Препарат Бравадин противопоказан для применения при беременности в связи с недостаточным количеством данных по безопасности.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Бравадин в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно проникает ли ивабрадин в грудное молоко.
При необходимости применения препарата Бравадин в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата Бравадин противопоказано.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Одновременное применение не рекомендуется
ЛС, удлиняющие интервал QT:
- антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
- ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения). Одновременное применение ивабрадина и ЛС, удлиняющих интервал QT, не рекомендуется, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ.
Одновременное применение, требующее осторожности
Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»)
Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку применение ивабрадина может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением ЛС.
Фармакокинетическое взаимодействие
Цитохром Р450 ЗА4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение противопоказано
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг один раз в сутки) или джозамицин (1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Одновременное применение не рекомендуется
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (ЛС, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд/мин.
Одновременное применение, требующее осторожности
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина 2,5 мг два раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Грейпфрутовый сок
При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в два раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и ЛС, содержащие Зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и ЛС, содержащих Зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение ЛС, содержащих Зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.
Одновременное применение с другими ЛС
Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.
Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, фибратов, ингибиторов протонной помпы, гипогликемических средств для приема внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии
(5954)
Дозування
Внутрішньо, двічі на добу (вранці та ввечері) під час прийому їжі. Стабільна стенокардія Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу (по 1 таблетці 5 мг два рази на добу). Через 3-4 тижні терапії доза може бути збільшена до 15 мг на добу (по 1 таблетці 7,5 мг два рази на добу) залежно від терапевтичного ефекту. Якщо під час застосування препарату Бравадин ЧСС у спокої урежается менше 50 уд/хв, або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження ПЕКЛО), дозу препарату Бравадин необхідно зменшити до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) два рази на добу. Терапію препаратом Бравадин слід припинити, якщо при зниженні дози препарату Бравадин ЧСС залишається менше 50 уд/хв або зберігаються симптоми вираженої брадикардії. Хронічна серцева недостатність Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу (по 1 таблетці 5 мг два рази на добу). Через 2 тижні терапії доза може бути збільшена до 15 мг на добу (по 1 таблетці 7,5 мг два рази на добу), якщо ЧСС у спокої стабільно більше 60 уд./хв, або розумнийьшена до 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два рази на добу, якщо ЧСС стабільно менше 50 уд./хв або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження артеріального тиску). Якщо значення ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд./хв, рекомендується застосовувати препарат Бравадин в дозі 5 мг два рази на добу. Якщо під час застосування препарату Бравадин ЧСС у спокої урежается менше 50 уд./хв або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикардією, для пацієнтів, які отримують препарат Бравадин в дозі 5 мг два рази на добу або 7,5 мг двічі на добу, доза препарату повинна бути знижена. Якщо у пацієнтів, які отримують препарат Бравадин в дозі 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два рази на добу або 5 мг два рази на добу, ЧСС у спокої стабільно більше 60 уд./хв, доза препарату Бравадин може бути збільшена. Якщо ЧСС залишається менше 50 уд./хв або у пацієнта зберігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, терапію препаратом Бравадин слід припинити. Пацієнти старше 75 років Пацієнтам у віці 75 років і старше лікування слід починати з нижчої дози. Рекомендована начальна доза становить 2,5 мг (1/2 таблетки 5 мг) два рази на добу. Надалі доза може бути збільшена. Порушення функції нирок Пацієнтам з порушенням функції нирок (КК більше 15 мл/хв) коригування дози не потрібно. Рекомендована початкова доза - 10 мг на добу (по 1 таблетці 5 мг два рази на добу). Через 3-4 тижні терапії доза може бути збільшена до 15 мг на добу (по 1 таблетці 7,5 мг два рази на добу). У зв'язку з недостатністю клінічних даних препарат Бравадин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з КК менше 15 мл/хв. Порушення функції печені Корекції дози не потрібно у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Бравадин у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7 - 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) застосування препарату Бравадин протипоказано. Діти і підлітки Безпека та ефективність ивабрадина у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-оранжевого кольору, двоопуклі, з рискою на одній стороні. На зламі - біла шорстка маса з плівковою оболонкою блідо-оранжевого кольору.Склад
1 таб.
ивабрадина гідробромід 8.796 мг,
?що відповідає змісту ивабрадина 7.5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 96.954 мг, целюлоза мікрокристалічна - 30 мг, повідон - 9 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.75 мг, магнію стеарат - 1.5 мг.
Склад плівкової обол��чки: Опадрай помаранчевий 03H32599 4.5 мг, у т. ч. гіпромелоза 71.714%, титану діоксид (Е171) 15.936%, тальк 6.972%, пропіленгліколь 4.98%, барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0.332%, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0.066%.Фармакологічна дія
Івабрадин - препарат, уповільнює ритм серця, механізм дії якого полягає у селективному і специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла, який контролює спонтанну діастолічну деполяризацію синусового вузла та регулює частоту серцевих скорочень (ЧСС). Івабрадин має селективну вплив на синусовий вузол, не впливаючи на час проведення імпульсів по внутрипредсердным, передсердно-шлуночковим і внутрижелудочковым проводять шляхах, а також на скоротливу здатність міокарда і реполяризації шлуночків. Івабрадин також може взаємодіяти з H каналами сітківки ока, схожими з If каналами серця, які беруть участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. У провокують умовах (різка зміна яскравості освітлений��я) відбувається часткове інгібування ивабрадином Ih каналів, яке викликає минуще зміна яскравості в обмеженій області зорового поля (фотопсія). Основним фармакодинамічним властивістю ивабрадина є дозозалежне уражень ЧСС. Аналіз залежності величини урежения ЧСС від дози ивабрадина проводився при поступовому збільшенні дози до 20 мг два рази на добу і виявив тенденцію до досягнення ефекту «плато», коли не відбувається наростання терапевтичного ефекту при подальшому збільшенні дози, що знижує ризик розвитку тяжкої брадикардії (ЧСС менше 40 уд/хв).
У рекомендованих дозах уражень ЧСС становить близько 10-15 уд/хв у спокої і при фізичному навантаженні. Це призводить до зниження навантаження на міокард у зв'язку із зменшенням потреби міокарда в кисні. Івабрадин не впливає на внутрисердечную провідність, скоротливу здатність міокарда (відсутність негативної інотропної дії) або шлуночкову реполяризації:
- в електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не чинив впливу на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночковим або внутрижелудочковым шляхах, а також на скоригований інтервал QT;
- у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) від 30 до 45 %) івабрадин не чинив негативного впливу на ФВЛЖ.Фармакокінетика
Івабрадин є S-энантиомером, не демонструє біологічного перетворення в дослідженнях in vivo. N-десметилированное похідне ивабрадина є основним активним метаболітом.
Всмоктування та біодоступність
Івабрадин швидко і майже повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті після прийому всередину натщесерце з досягненням Cmax в плазмі крові приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність становить близько 40 % і обумовлена ефектом «першого проходження» через печінку.
Прийом їжі збільшує час абсорбції ивабрадина приблизно на 1 годину і підвищує концентрацію в плазмі крові з 20 до 30 %. Рекомендується приймати таблетки під час прийому їжі з метою зниження варіабельності концентрації.
Розподіл
Івабрадин зв'язується з білками плазми крові приблиз��тельно на 70 %, об'єм розподілу у пацієнтів у рівноважному стані становить близько 100 л. Cmax ивабрадина в плазмі крові після тривалого застосування внутрішньо дози 5 мг два рази на добу становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації (КВ)=29 %). Середня рівноважна концентрація в плазмі крові становить 10 нг/мл (КВ=38 %).
Метаболізм
Івабрадин значною мірою зазнає метаболізму у печінці та кишечнику шляхом окислення з допомогою цитохрому Р450 ЗА4 (ізоферменту CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-десметилированное виробництваве (S 18982) з концентрацією близько 40 % по відношенню до концентрації вихідної речовини. Метаболізм даного активного метаболіту також відбувається за участю ізоферменту CYP3A4. Івабрадин має низьку ступінь спорідненості до изоферменту CYP3A4, не виявляє клінічно значущої індукції або інгібування ізоферменту CYP3A4, тому зміна метаболізму або концентрації субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові під дією ивабрадина є малоймовірним. Навпаки, сильні інгібітори та індуктори цитохрому Р450 можуть значно впливати на концентрацію ивабрадина в плазмі крові.
Виведення
T1/2 ивабрадина становить у середньому 2 години (70-75 % по відношенню до площі під кривою «концентрація/час» (AUC) у плазмі крові), ефективний TV2 - 11 годин. Загальний кліренс становить близько 400 мл/хв, нирковий кліренс - близько 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однаковій мірі через кишечник і нирки. Близько 4 % прийнятої внутрішньо дози виводиться в незміненому вигляді нирками.
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика ивабрадина є лінійною в діапазоні доз 0,5-24 мг.
/> Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього і старечого віку
Фармакокінетичні показники (AUC та Cmax) істотно не відрізняються у пацієнтів 65 років і старше, 75 років і старше і загальній популяції пацієнтів.
Порушення функції нирок
Зміна кінетики ивабрадина у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 15-60 мл/хв) мінімально, оскільки лише близько 20 % ивабрадина та його активного метаболіту S 18982 виводиться нирками.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC ивабрадина і його метаболіту на 20 % більше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування ивабрадина у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики ивабрадина у даної групи пацієнтів, а у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) немає.
Взаємозв'язок між фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями��
Уражень ЧСС має пряму пропорційну залежність від збільшення в плазмі крові концентрацій ивабрадина і активного метаболіту S 18982 при прийомі в дозах 15-20 мг два рази на добу. При більш високих дозах препарату уражень серцевого ритму не має пропорційної залежності від концентрації ивабрадина в плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення ефекту «плато». Високі концентрації ивабрадина в плазмі крові, які можна досягти при одночасному застосуванні ивабрадина з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, можуть призводити до вираженого уражень ЧСС, однак цей ризик знижується при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4.Побічні дії
Застосування ивабрадина вивчався в клінічних дослідженнях з участю майже 14000 пацієнтів. Найбільш часто побічні ефекти носили дозозалежний характер і були пов'язані з механізмом дії ивабрадина.
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ):
дуже часто ? 1/10
часто від ? 1/100 до < 1/10
нечасто від ? 1/1000 до < 1/100
рідко ? 1/10000 до < 1/1000
дуже рідко < 1/10000
частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних.
У кожній групі небажані ефекти представлені в порядку зменшення їх серйозності.
Порушення з боку органа зору:
дуже часто: зміна кольорового сприйняття (фотопсія)*;
часто: нечіткість зору.
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення:
нечасто: вертиго.
Порушення з боку серця і судин:
часто: неко��тролируемое артеріального тиску, брадикардія**, AV блокада I ступеня (подовжений інтервал PQ на електрокардіограмі (ЕКГ)), шлуночкова екстрасистолія;
нечасто: відчуття серцебиття, надшлуночкові екстрасистолія, виражене зниження АТ, можливо, пов'язане з брадикардією;
дуже рідко: фібриляція передсердь, AV блокада II і III ступеня, синдром слабкості синусового вузла.
Порушення з боку нервової системи:
часто: головний біль (особливо в перший місяць терапії), запаморочення, можливо, пов'язане з брадикардією;
частота невідома: непритомність, можливо пов'язане з брадикардією.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:
нечасто: задишка.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:
нечасто: ангіоневротичний набряк, шкірний висип; рідко: шкірний свербіж, еритема, кропив'янка.
Порушення з боку ШКТ:
нечасто: нудота, запор, діарея.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини:
нечасто: м'язові спазми.
Загальні розлади та порушення у місці вве��ения:
нечасто: астенія, підвищена стомлюваність, можливо, пов'язані з брадикардією; рідко: нездужання, можливо, пов'язане з брадикардією. Лабораторні та інструментальні дані:
нечасто: гіперурикемія, еозинофілія, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.
* Зміна кольорового сприйняття (фотопсія) відзначалося у 14,5 % пацієнтів і описувалося як минуще зміна яскравості в обмеженій зоні візуального поля. Як правило, подібні явища провокувалися різким зміною інтенсив��ивности освітлення в зоні зорового поля. В основному, фотопсія з'являлася в перші два місяці терапії з подальшим повторенням. Вираженість фотопсии, як правило, була слабкою або помірною. Фотопсія припинялася на тлі продовження терапії (77,5 % випадків) або після її завершення. Менш ніж у 1 % пацієнтів поява фотопсии стало причиною відмови від терапії.
** Брадикардія відзначалася у 3,3 % пацієнтів, особливо в перші 2-3 місяці терапії, у 0,5 % пацієнтів розвивалася тяжка брадикардія з ЧСС менше або дорівнює 40 уд/хв.Особливості продажі
рецептурніОсобливі умови
Порушення серцевого ритму
Препарат Бравадин неефективний при лікуванні або для профілактики аритмії, його ефективність знижується при виникненні тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або надшлуночкової тахікардії). Застосування препарату Бравадин не рекомендується у пацієнтів з фібриляцією передсердь (миготлива аритмія) або іншими видами аритмій, пов'язаних з функцією синусового вузла.
При застосуванні препарату Бравадин рекомендується проводити клінічне спостереження за пацієнтам�� на предмет виявлення фібриляції передсердь (пароксизмальна або постійна форма), що включає дослідження ЕКГ при наявності клінічних показань (наприклад, погіршення перебігу стенокардії, поява відчуття серцебиття, нерегулярність серцевого ритму).
Ризик розвитку фібриляції передсердь може підвищуватися у пацієнтів з ХСН, які приймають препарат Бравадин. Фібриляція передсердь частіше зустрічалась серед пацієнтів, які одночасно приймають івабрадин з аміодароном або антиаритмічними препаратами I класу.
Пацієнти з ��СН та порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) і шлуночкової диссинхронией повинні перебувати під ретельним наглядом.
АV блокада II ступеня
Застосування препарату Бравадин не рекомендується у пацієнтів з AV блокадою II ступеня.
Застосування у пацієнтів з брадикардією
Застосування препарату Бравадин протипоказано пацієнтам з ЧСС менше 60 уд/хв у стані спокою до початку терапії.
Якщо при застосуванні препарату Бравадин ЧСС у спокої урежается менше 50 уд/хв іл�� у пацієнта спостерігаються симптоми, пов'язані з брадикардією (запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження артеріального тиску), дозу препарату необхідно зменшити.
Якщо при зниженні дози препарату Бравадин ЧСС залишається менше 50 уд/хв або зберігаються симптоми, пов'язані з брадикардією, терапію препаратом Бравадин слід припинити.
Комбіноване застосування у складі антиангиналъной терапії
Одночасне застосування препарату Бравадин з БМКК, урежающими пульс (верапаміл, дилтіазем) не рекомендується. При одновременном застосуванні з нітратами або БМКК, похідними дигідропіридину (амлодипін), зміни профілю безпеки проведеної терапії не відмічалося. Не встановлено, що одночасне застосування з БМКК, похідними дигідропіридину, підвищує ефективність ивабрадина.
Хронічна серцева недостатність
Можливість застосування препарату Бравадин розглядається тільки у пацієнтів зі стабільним перебігом ХСН. При застосуванні препарату Бравадин у пацієнтів з ХСН IV функціонального класу по класифікації NYHA слід соблюдать обережність у зв'язку з обмеженою кількістю даних щодо застосування у цієї групи пацієнтів.
Інсульт
Не рекомендується застосування препарату Бравадин відразу після перенесеного інсульту через відсутність даних щодо ефективності та безпеки в цей період.
Зорові функції
Препарат Бравадин впливає на функцію сітківки ока. В даний час не було виявлено токсичного впливу на сітківку ока, однак вплив препарату Бравадин на сітківку ока при тривалому застосуванні (понад 1 року) на д��місячний момент невідомо.
При виникненні будь-яких порушень зорового сприйняття, не описаних в цій інструкції, застосування препарату Бравадин слід припинити. При застосуванні препарату Бравадин у пацієнтів з пігментного дегенерацією сітківки слід дотримуватися обережності.
Артеріальна гіпотензія
Препарат Бравадин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з артеріальною гіпотензією (недостатня кількість клінічних даних).
Застосування препарату Бравадин протипоказано у пацієнтів й індустріаль��тов з тяжкою артеріальною гіпотензією (систолічний АТ менше 90 мм рт.ст. і діастолічний АТ менше 50 мм рт.ст.).
Фібриляція передсердь (миготлива аритмія) - порушення серцевого ритму
Не доведено збільшення ризику розвитку важкої брадикардії на фоні застосування препарату Бравадин при відновленні синусового ритму під час фармакологічної кардиоверсии. Тим не менш, у зв'язку з відсутністю достатньої кількості даних, при можливості відстрочити планову електричну кардіоверсію, застосування препарату Бравадин ��слід припинити за 24 години до її проведення.
Застосування у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або у пацієнтів, які приймають ЛЗ, що подовжують інтервал QT
Препарат Бравадин не застосовується у пацієнтів з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які приймають ЛЗ, що подовжують інтервал QT. При необхідності одночасного застосування вимагається суворий контроль ЕКГ. Уражень ЧСС внаслідок застосування препарату Бравадин може посилити подовження інтервалу QT і спровокувати розвиток важкий��ї форми аритмії, зокрема поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует».
Пацієнти з артеріальною гіпертензією, яким потрібна зміна гіпотензивної терапії
У клінічному дослідженні випадки підвищення артеріального тиску зустрічалися частіше у групі пацієнтів, що приймали івабрадин (7,1 %), порівняно з групою плацебо (6,1 %). Такі випадки особливо часто зустрічалися безпосередньо після зміни гіпотензивної терапії, носили тимчасовий характер і не впливали на ефективність терапії ивабрадином. При зміні гіпотензивної терапіі у пацієнтів з ХСН, які приймають препарат Бравадин, слід контролювати АТ через певні інтервали часу.
Помірна печінкова недостатність
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарат Бравадин у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю).
Тяжка ниркова недостатність
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарат Бравадин у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 15 мл/хв).
Спеціальна інформація щодо зспомогательным речовин
Препарат Бравадин містить лактозу, тому препарат протипоказаний пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Вплив на здатність керування автотранспортом та іншими технічними пристроями
Було проведено дослідження з метою оцінити можливий вплив ивабрадина на здатність керувати автомобілем за участю здорових добровольців, за результатами якого здатність керувати автомобілем не змінювалася. Однак в с��маркетинговому періоді повідомлялося про випадки погіршення здатності керувати автотранспортом внаслідок симптомів, пов'язаних з порушенням зору. Препарат Бравадин може викликати тимчасове зміна кольорового сприйняття (переважно у вигляді фотопсии), що повинно братися до уваги при керуванні автотранспортом або іншими механізмами при різкій зміні інтенсивності світла, особливо в нічний час.
Передозування
Симптоми
Передозування препарату Бравадин може призводити до тяжкої і тривалої бради��ардии.
Лікування
Лікування тяжкої брадикардії симптоматичне і повинно здійснюватися в умовах спеціалізованих відділень стаціонару. У разі поєднання брадикардії з порушенням показників гемодинаміки необхідно застосування бета-адреноміметиків (ізопреналін). При необхідності - установка штучного водія ритму.Свідчення
Стабільна стенокардія
Терапія стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з нормальним синусовим ритмом:
— при непереносимості або наявності протипоказань до примі��постановою бета-адреноблокаторів;
— у комбінації з бета-адреноблокаторами при неадекватному контролі стабільної стенокардії на фоні оптимальної дози бета-адреноблокатора.
Хронічна серцева недостатність
Для зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень (смертність від серцево-судинних захворювань і госпіталізації у зв'язку з посиленням симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН)) у пацієнтів з ХСН з синусовим ритмом і ЧСС не менше 70 уд/хв.Протипоказання
підвищена чутливість до ивабрадину або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
— брадикардія (ЧСС у спокої менше 60 уд/хв (до початку лікування));
— кардіогенний шок;
— гострий інфаркт міокарда;
— тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст. і діастолічний АТ менше 50 мм рт.ст.);
— тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— синдром слабкості синусового вузла;
— синоатріальна блокада;
— нестабільна або гостра серцева нед��статочность;
— наявність штучного водія ритму, що працює в режимі постійної стимуляції;
— нестабільна стенокардія;
— атріовентрикулярна блокада (AV) III ступеня;
— одночасне застосування з сильними інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450 ЗА4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики з групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон;r />
— вагітність і період грудного вигодовування;
— вік до 18 років (ефективність і безпека препарату у цій віковій групі не вивчалась);
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
З обережністю: помірно виражена печінкова недостатність (менше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), важка ниркова недостатність (КК менше 15 мл/хв), вроджене подовження інтервалу QT, одночасне застосування лікарських засобів (ЛЗ), що подовжують інтервал QT, одночасному��е застосування помірних інгібіторів та індукторів ізоферменту CYP3A4 і грейпфрутового соку, безсимптомна дисфункція лівого шлуночка, AV блокада II ступеня, недавно перенесений інсульт, пігментна дегенерація сітківки (retinitis pigmentosa), артеріальна гіпотензія, ХСН IV функціонального класу по класифікації NYHA, одночасне застосування з блокаторами «повільних» кальцієвих каналів (БМКК), урежающими ЧСС (верапаміл або дилтіазем), одночасне застосування з некалийсберегающими діуретиками.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми />
Вагітність
Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності, ембріотоксичності та тератогенної дії.
Препарат Бравадин протипоказаний для застосування при вагітності у зв'язку з недостатньою кількістю даних з безпеки.
Період грудного вигодовування
Застосування препарату Бравадин в період грудного вигодовування протипоказане. Невідомо чи проникає івабрадин у грудне молоко.
При необхідності застосування препарату Бравадин в період лактації грудне вигодовування слід припинити.
Застосування при порушеннях функції печінки
Корекції дози не потрібно у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Бравадин у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7 - 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю).
Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) застосування препарату Бравадин протипоказано.Лікарська взаимодействи��
Фармакодинамічна взаємодія
Одночасне застосування не рекомендується
ЛЗ, що подовжують інтервал QT:
- антиаритмічні засоби, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон);
- ЛЗ, що подовжують інтервал QT, які не відносяться до антиаритмічних засобів (наприклад, пімозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин для внутрішньовенного введення). Одночасне застосування ивабрадина та ЛЗ, що подовжують інтервал QT, не рекомендуе��ся, оскільки уражень ЧСС може викликати додаткове подовження інтервалу QT. При необхідності одночасного застосування потрібен ретельний контроль ЕКГ.
Одночасне застосування, що вимагає обережності
Некалийсберегающие діуретики (тіазидні та «петльові»)
Гіпокаліємія може підвищити ризик розвитку аритмії. Оскільки застосування ивабрадина може викликати брадикардію, поєднання гіпокаліємії та брадикардії є сприяючим фактором для розвитку важкої форми аритмії, особливо у пацієнтів з синдро��му подовженого інтервалу QT, як вродженим, так і викликаним застосуванням ЛЗ.
Фармакокінетична взаємодія
Цитохром Р450 ЗА4 (ізофермент CYP3A4)
Івабрадин піддається метаболізму в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 і є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Не впливає на метаболізм та концентрацію у плазмі крові інших субстратів (сильних, помірних і слабких інгібіторів) ізоферменту CYP3A4. Інгібітори та індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з ивабрадином і надавати клин��но значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетичні властивості. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 підвищують, а індуктори ізоферменту CYP3A4 знижують концентрацію ивабрадина в плазмі крові. Підвищення концентрації ивабрадина в плазмі крові може викликати ризик розвитку важкої брадикардії (див. розділ «Особливі вказівки»).
Одночасне застосування протипоказане
Одночасне застосування з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики з гру��групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 - кетоконазол (200 мг один раз на добу) або джозамицин (1 г два рази на добу) підвищують середню концентрацію ивабрадина в плазмі крові в 7-8 разів.
Одночасне застосування не рекомендується
Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4
Одночасне застосування ивабрадина та дилтіазему або верапамілу (ЛЗ, урежающих серцевий ритм) у здорових добровольців і пацієнтів супроводжувалося збільшенням AUC у 2-3 рази і додатковим урежением ЧСС на 5 уд/хв.
Одночасне застосування, що вимагає обережності
Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4
Одночасне застосування ивабрадина з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, флуконазол) можливо, якщо ЧСС у спокої становить понад 60 уд/хв. Рекомендована початкова доза ивабрадина 2,5 мг два рази на добу. Необхідний контроль ЧСС.
Грейпфрутовий сік
Пр�� одночасному застосуванні з грейпфрутовим соком відзначалося підвищення концентрації ивабрадина в плазмі крові в два рази. Під час застосування ивабрадина вживання грейпфрутового соку не рекомендується.
Індуктори ізоферменту CYP3A4
Індуктори ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн і ЛЗ, що містять Звіробій продірявлений) можуть знижувати концентрацію в плазмі крові та активність ивабрадина і вимагати підбору більш високої дози ивабрадина. Одночасне застосування ивабрадина в дозі 10 мг два рази на добу��і та ЛЗ, що містять Звіробій продірявлений, знижує AUC ивабрадина в 2 рази. Одночасне застосування ЛЗ, що містять Звіробій продірявлений, і ивабрадина не рекомендується.
Одночасне застосування з іншими ЛЗ
Відсутня клінічно значущий вплив на фармакодинаміку і фармакокінетику ивабрадина при одночасному застосуванні з інгібіторами протонної помпи (омепразол, лансопразол), інгібіторами фосфодіестерази-5 (силденафіл), інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин), БМКК (амлодипін, лацидипін), дигоксином і варфарином.
Івабрадин не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину і на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти.
Одночасне застосування ивабрадина та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, бета-адреноблокаторів, діуретиків, антагоністів альдостерону, нітратів короткої та пролонгованої дії, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, фібратів, інгібіторів протонної помпи, гіпоглікемічних засобів для прийому всередину, ацетилсаліцилової кислоти та інших антиагрегантных коштів не супроводжувалося зміною профілю безпеки проведеної терапії
