Дозировка
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде белой или почти белой пористой массы или порошка.
Состав
1 фл.
бортезомиб 3.5 мг
Вспомогательные вещества: D-маннитол 35 мг.
Фармакологическое действие
Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.
Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.
T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.
Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.
После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.
При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.
Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: >10% - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% - фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: >10% - тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% - снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% - ортостатическая гипотензия, снижение АД; 0.1-1% - застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: 1-10% - одышка, кашель.
Со стороны нервной системы: >10% - периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.1-1% - энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.
Со стороны органов чувств: >10% - извращение вкуса; 1-10% - снижение четкости зрения; 0.01-0.1% - двусторонняя глухота.
Со стороны обмена веществ: 1-10% - обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.
Дерматологические реакции: 1-10% - кожный зуд.
Прочие:>10% - миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% - инфекции, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.
При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.
Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.
К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.
При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Показания
Множественная миелома.
Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.
Противопоказания
Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций почек.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Лекарственное взаимодействие
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.
(5339)
Дозування
Рекомендована початкова доза становить 1.3 мг/м2 2 рази/тиж. протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 і 11), з наступною 10-денною перервою (дні 12 - 21). Цикл лікування становить 21 день. Між введенням послідовних доз повинно пройти не менше 72 ч. Кількість циклів лікування залежить від клінічної відповіді та ступеня тяжкості симптомів токсичності.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для в/в та п/ш введення у вигляді білого або майже білого пористої маси або порошку.Склад
1 фл.
бортезомиб 3.5 мг
Вспомог��додаткові речовини: D-манітол 35 мг.Фармакологічна дія
Високоселективний оборотний інгібітор активності протеасомы 26S, являє собою модифіковану борну кислоту.
Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх эукариотических клітин і є ключовим компонентом, катализирующим розщеплення основних білків, які беруть участь в управлінні життєвим циклом клітин. Бортезомиб інгібує химотрипсиноподобное дію протеасомы, викликає гальмування протеолізу і призводить до апоптозу.
Миеломные клітини поч��і в 1000 разів більш чутливі до апоптозу, викликаного бортезомибом, ніж нормальні клітини плазми.
Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасомы бортезомиба знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-kB. У нормальних клітинах NF-kB (який існує як димер р50-р65) зв'язаний з інгібуючим білком LkB, який утримує його у неактивній формі у цитозоли. Деякі пухлини містять активовані форми NF-kB, і протеасома грає важливу роль у цьому активації, бо вона каталізує протеолитическую генерацію підгрупи NF-kB р50 із неактивного попередника р150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-kB, проникаючи в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-kB, бортезомиб сприяє зменшенню кількості антиапоптозных факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам прикріплюватися до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи).
Бортезомиб викликає замедление зростання людських пухлин на багатьох експериментальних моделях, включаючи множинне миелому.Фармакокінетика
Після однократного в/в введення концентрація бортезомиба в плазмі крові знижується двофазне, AUC характеризується швидкою початковою фазою розподілу та більш тривалою кінцевою фазою виведення.
T1/2 бортезомиба у початковій фазі розподілу коливається від 5 до 15 год
Біодоступність бортезомиба має дозозалежний характер в діапазоні доз від 1.45 до 2 мг/м2, а в діапазоні доз 1-1.3 мг/м2 збільшується пропо��ционально дозі.
Після багаторазового введення бортезомиба спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до відповідного збільшення T1/2 у фазі виведення і AUC0-24. Повторні введення не впливають на кінетику початкового розподілу бортезомиба, і величини Cmax і T1/2 у цій фазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікування середній термін виведення бортезомиба в кінцевій фазі збільшується з 5.45 до 19.7 год, а AUC0-24 - з 30.1 до 54 год/нг/мл
При концентраціях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл зв'язування з білками плазми крові становить 82.9%. Частка бортезомиба, що зв'язався з білками плазми крові, не залежить від його концентрації.
Метаболізм бортезомиба здійснюється в основному за участю ізоферментів CYP3A4 і CYP2C19. Лише невелика кількість інтактного речовини виводиться з сечею, в жовчі та калі незмінений бортезомиб не виявляється.Побічні дії
З боку системи кровотворення: >10% - тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія; 0.1-1% - фебрильна нейтропенія.
З боку травної системи: >10% - нудота, блювання, діарея, запор; 1-10% - зниження апетиту, боль у животі, непрохідність кишечника, паралітичний ілеус, ішемічний коліт, гострий панкреатит, гепатит.
З боку серцево-судинної системи: 1-10% - ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску; 0.1-1% - застійна серцева недостатність, повна AV-блокада, тампонада серця.
З боку дихальної системи: 1-10% - задишка, кашель.
З боку нервової системи: >10% - периферична невропатія, головний біль, запаморочення; 1-10% - парестезія, гіпестезія, короткочасна втрата свідомості; 0.1-1% - енцефалопатія, судоми, порушення функций вегетативної нервової системи.
З боку органів чуття: >10% - спотворення смаку; 1-10% - зниження чіткості зору; 0.01-0.1% - двостороння глухота.
З боку обміну речовин: 1-10% - зневоднення, зниження вмісту натрію в сироватці крові.
Дерматологічні реакції: 1-10% - шкірний свербіж.
Інші:>10% - міалгія, слабкість, підвищення температури тіла, підвищена втомлюваність; 1-10% - інфекції, що викликані Varicella zoster, синдром лізису пухлини, озноб, артралгія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
З обережністю применять при тяжких порушеннях функцій печінки і нирок, при вказівках в анамнезі на непритомність, діабетичну невропатію, у пацієнтів, які отримують гіпотензивні препарати, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання.
При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення ГКС та/або симпатоміметиків; за необхідності слід зменшити дозу антигіпертензивних препаратів.
Потрібна особлива обережність при призначенні препарату пацієнтам з наявністю факторів ризику розвитку судом.
До початку �� під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.
При зниженні кількості тромбоцитів <25 000/мкл терапію слід припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити в зменшених дозах при ретельному зіставленні можливої користі і ризику лікування. Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси.
З метою предотвращения нудоти і блювання рекомендується застосування протиблювотних препаратів. При виникненні діареї призначають антидіарейні препарати. Для запобігання або лікування зневоднення хворим необхідно проводити регидратационную терапію і підтримувати водно-електролітний баланс.
У зв'язку з можливим розвитком непрохідності кишечника за хворими з запорами слід проводити динамічне спостереження.
При виникненні невропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної невропатії достигает максимуму на 5 циклі лікування. При появі нових або посиленні існуючих симптомів периферичної невропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення бортезомиба.
До розвитку симптомів серцевої недостатності може привертати затримка рідини.
У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти та креатиніну в сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, при необхідності - алопуринол та підлуговування сечі.
При терапії бортезомибом хворих з амілоїдозом слід проявляти обережність, оскільки невідомо вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білка.
При застосуванні у пацієнтів, які отримують пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові і, при необхідності, провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів.
При роботі з бортезомибом слід додердати загальноприйняті правила поводження з цитотоксичними препаратами.Свідчення
Множинна мієлома.
Мантийноклеточная лімфома у хворих, які раніше отримали, принаймні, 1 лінію терапії.Протипоказання
Вагітність, період лактації (грудне вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до бортезомибу, бору.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Протипоказано застосування при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування).
Застосування при порушеннях функції печени
З обережністю застосовувати при тяжких порушеннях функцій печінки.
Застосування при порушеннях функції нирок
З обережністю застосовувати при тяжких порушеннях функцій нирок.
Застосування у дітей
Протипоказаний у дитячому віці.Лікарська взаємодія
У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії і гіперглікемії.
Незважаючи на те, що дані по взаємодії бортезомиба з лікарськими засобами відсутн��вують, пацієнтам потрібне ретельне спостереження при одночасному застосуванні з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) і CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифапицином). З обережністю застосовувати одночасно з субстратами ізоферментів CYP3A4 і CYP2C19.
