Дозировка
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запить достаточным количеством жидкости. Взрослым и пожилым мужчинам, при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией - по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение препаратом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией. Взрослым и пожилым мужчинам, при местнораспространенном раке предстательной железы — по 150 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушенной функцией почек, легкими нарушениями функции печени. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота нет. Лечение передозировки - симптоматическое, необходим мониторинг жизненно важных функций организма. Гемодиализ неэффективен, так как бикалутамид прочно связывается с белками плазмы и не выводится почками в неизмененном виде.
Лекарственная форма
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 150,0 мг содержит:
Активное вещество: бикалутамид -150,0 мг; Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 88,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30,90 мг, карбоксиметилкрахмал натрия -12,00 мг, повидон-К 17 -12,00 мг, магния стеарат - 2,10 мг, вода - 4,50 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза - 4,95 мг, макрогол-4000 - 1,35 мг, титана диоксид - 2,70 мг
Фармакологическое действие
Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов,подавляет стимулирующее влияние на них андрогенов.
Результатом этого является регрессия новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема препарата может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.
При местнораспространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии или адъювантной терапии по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия). Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.
Фармакокинетика
После приема внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание.
(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведения (Т1/2) последнего — около 7 дней.
При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного Т1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.
При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (Css) (Р)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл, в дозе 150 мг — приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (И)-энантиомер.
Связывание с белками плазмы крови высокое (для ра-
цемической смеси 96%, для (R)-энантиомера — 99,6%). Интенсивно метабол из и руется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях.
Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших препарат в дозе 150 мг, составляет 4,9 мкг/мл.
На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и средней степени нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.
Побочные действия
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, кожную сыпь.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез;
Часто - снижение полового влечения, эректильная дисфункция, повышение массы тела, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — астения, головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, тревожность, снижение аппетита;
Редко - депрессия, «приливы» крови к лицу.
Нарушения со стороны сердца:
Часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с фатальным исходом)*, развитие или усугубление сердечной недостаточности*, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редко - одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, интерстициальные легочные заболевания (в том числе с фатальным исходом), ринит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - тошнота;
Редко - боль в животе, диспепсия, запор, диарея, рвота, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко - транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха;
Очень редко - печеночная недостаточность (в том числе с фатальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - алопеция, гирсутизм или восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто - миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто - дизурия, полиурия, задержка мочи, периферические отеки;
Редко - гематурия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения: Часто - лихорадка, гриппоподобный синдром, озноб, повышенное потоотделение, боль в области малого таза, инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: анемия.
*наблюдались при лечении рака предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ. Риск развития увеличивался при одновременном применении бикалутамида в дозе 50 мг с аналогом ГнРГ. В случае применения бикалутамида в дозе 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы увеличение частоты развития не было очевидным.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Бикалутамид интенсивно метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и кумуляции бикалутамида у больных с выраженным нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения препаратом. Бикалутамид следует применять с осторожностью у больных со средним и тяжелым нарушением функции печени.
Тяжелые нарушения печени при использовании препарата возникают редко, сообщалось о случаях с фатальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени и/или повышении функциональных проб более чем в 2 раза прием препарата необходимо прекратить.
При совместном приеме с циклоспорином, после начала использования или отмены бикалутамида рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации циклоспорина в плазме и состояния пациента
У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифическо-го антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения бикалутамидом.
Учитывая возможность ингибирования препаратом активности цитохрома Р450 (изофермента CYP ЗА4), следует проявлять осторожность при одновременном применении бикалутамида с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP ЗА4. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.
У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом. В связи с чем, у пациентов, принимающих бикалутамид в комбинации с агонистами ГнРГ, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
При применении бикалутамида может наблюдаться сонливость и головокружение, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами. При появлении указанных побочных эффектов следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.
Показания
Бикалутамид 50,0 мг
В комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) или хирургической кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы.
Бикалутамид 150,0 мг
В качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространенным раком предстательной железы (Т3-Т4, любое N, М0; Т1-Т2, N+,М0). В качестве монотерапии для лечения пациентов с местнораспространенным неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства не приемлемы или не применимы.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к бикалутамиду или другим компонентам препарата;
- Одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
Детский возраст, женский пол.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Нарушение функции печени; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозогалактозная мальабсорб-ция; одновременное применение с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов; одновременное применение с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин или кетоконазол).
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным и кормящим матерям.
Лекарственное взаимодействие
Нет данных о фармакокинетических или фармакоди-намических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.
(R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором изофермента CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2C9, 2С19 и 2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании препарата в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивается на 80%.
Ингибирование изофермента CYP ЗА4 под действием бикалутамида может иметь значение при применении лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метабол из и руются в печени. В связи с этим, одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом, цизапридом противопоказано.
Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Возможно,
потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных реакций. После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.
Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств, например циметидина или кетоко-назола, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, частоты возникновения побочных эффектов.
Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарин).
(5251)
Дозування
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, запити достатньою кількістю рідини. Дорослим і літнім чоловікам, при поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією - по 50 мг 1 раз на добу. Лікування препаратом необхідно починати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. Дорослим і літнім чоловікам, при местнораспространенном раку передміхурової залози — по 150 мг 1 раз на добу. Препарат слід приймати тривалий час, як мінімум протягом 2 років. ��ри появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Не вимагається корекції дози у пацієнтів з порушеною функцією нирок, легкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися підвищена акумуляція бикалутамида.Передозування
Випадки передозування у людини не описано. Специфічного антидоту немає. Лікування передозування - симптоматичне, необхідний моніторинг життєво важливих функцій організму. Гемодіаліз неефективний, так як бикалутамид міцно зв'язується з білками плазми і не виводиться нирками у незміненому вигляді.
Лікарська форма
круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.Склад
Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою 150,0 мг містить:
Активна речовина: бикалутамид -150,0 мг; Допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) - 88,50 мг, целюлоза мікрокристалічна - 30,90 мг, карбоксиметилкрахмал натрію -12,00 мг повідон-До 17 -12,00 мг, магнію стеарат - 2,10 мг, вода - 4,50 мг.
В��помогательные речовини (оболонка): гіпромелоза - 4,95 мг, макрогол-4000 - 1,35 мг, титану діоксид - 2,70 мгФармакологічна дія
Бикалутамид являє собою рацемічну суміш з нестероїдної антиандрогенной активністю переважно (R)-енантіомер, не має іншої ендокринної активності. Бикалутамид зв'язується з андрогенними рецепторами і, не активуючи експресію генів,пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів.
Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пациентоу припинення прийому препарату може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенну.
При местнораспространенном раку передміхурової залози відзначена тенденція до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, що приймали бикалутамид в дозі 150 мг як монотерапію або ад'ювантної терапії у порівнянні зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з местнораспрос��пораненим на рак передміхурової залози, які отримували бикалутамид в дозі 150 мг в якості монотерапії та в якості ад'ювантної лікування в комбінації з променевою терапією.Фармакокінетика
Після прийому всередину бикалутамид швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Прийом їжі не впливає на всмоктування.
(S)-енантіомер виводиться з організму значно швидше (R)-енантіомер, період напіввиведення (Т1/2) останнього — близько 7 днів.
При щоденному прийомі бикалутамида концентрація (R)-енантіомер в плазмі крові увеличивается приблизно в 10 разів, внаслідок тривалого Т1/2, що робить можливим прийом препарату 1 раз на добу.
При щоденному прийомі бикалутамида в дозі 50 мг рівноважна концентрація (Css) (Р)-енантіомер в плазмі становить близько 9 мкг/мл, в дозі 150 мг — приблизно 22 мкг/мл При рівноважному стані близько 99% усіх циркулюючих в крові енантіомерів становить активний (І)-енантіомер.
Зв'язування з білками плазми високе (для ра-
цемической суміші 96%, (R)-енантіомер — 99,6%). Інтенсивно метабол з і планується в печінці (шляхом ��кисления і утворення кон'югатів з глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться нирками і кишечником приблизно в рівних співвідношеннях.
Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували препарат у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл
На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легкий та середній ступені порушення функції печінки. Є дані про те, що у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки уповільнюється елімінація (R)-енантіомер з плазми.Побічні дії
Частота побо��вих реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до наступних критеріїв: дуже часто (не менше 1/10), часто (більше 1/100, менше 1/10); нечасто (більш 1/1000, менш 1/100); рідко (більше 1/10000, менше 1/1000); дуже рідко (менше 1/10000), включаючи окремі повідомлення.
Порушення з боку імунної системи:
Рідко - реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, кропив'янку, шкірний висип.
Порушення з боку ендокринної системи:
Дуже часто - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо��в разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз;
Часто - зниження статевого потягу, еректильна дисфункція, підвищення маси тіла, гіперглікемія.
Порушення з боку нервової системи:
Часто — астенія, головний біль, запаморочення, безсоння або сонливість, тривожність, зниження апетиту;
Рідко - депресія, «припливи» крові до обличчя.
Порушення з боку серця:
Часто - інфаркт міокарда (повідомлялося про випадки з фатальним наслідком)*, розвиток або посилення се��дечной недостатності*, підвищення артеріального тиску.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:
Рідко - задишка, біль у грудях, кашель, фарингіт, бронхіт, пневмонія, інтерстиціальні легеневі захворювання (у тому числі з фатальним кінцем), риніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Часто - нудота;
Рідко - біль у животі, диспепсія, запор, діарея, блювання, метеоризм.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:
Рідко - транзиторне підвищення активностіти «печінкових» трансаміназ, жовтяниця;
Дуже рідко - печінкова недостатність (у тому числі з фатальним кінцем).
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:
Часто - алопеція, гірсутизм або відновлення росту волосся, сухість шкіри, шкірний свербіж.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини:
Часто - міастенія, міалгія, судоми, артрит, контрактури суглобів.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Нечасто - дизурія, поліурія, затримка сечі, периферичні набряки;
Редко - гематурія.
Загальні розлади та порушення у місці введення: Часто - гарячка, грипоподібний синдром, озноб, підвищене потовиділення, біль в області малого таза, інфекції.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи:
Часто: анемія.
*спостерігалися при лікуванні раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ. Ризик розвитку збільшувався при одночасному застосуванні бикалутамида в дозі 50 мг з аналогом ГнРГ. У разі застосування бикалутамида в дозі 150 мг в якості монотерапії для лікування раку пред��тательной залози збільшення частоти розвитку не було очевидним.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Бикалутамид інтенсивно метаболізується в печінці. Враховуючи можливість уповільнення виведення бикалутамида і кумуляції бикалутамида у хворих з вираженим порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших шести місяців лікування препаратом. Бикалутамид слід застосовувати з обережністю у хворих із середнім і тяжким нару��ением функції печінки.
Тяжкі порушення печінки при застосуванні препарату виникають рідко повідомлялося про випадки з фатальним результатом. У разі розвитку виражених змін функції печінки та/або підвищення функціональних проб більш ніж в 2 рази прийом препарату необхідно припинити.
При сумісному прийомі з циклоспорином, після початку використання або скасування бикалутамида рекомендується проводити ретельний контроль концентрації циклоспорину в плазмі і стану пацієнта
У пацієнтів з прогресуванням заболеван��я на фоні підвищення концентрації простатспецифическо-го антигену (ПСА) необхідно розглянути питання про припинення лікування бикалутамидом.
Враховуючи можливість інгібування препаратом активності цитохрому Р450 (ізоферменту CYP ЗА4), слід проявляти обережність при одночасному застосуванні бикалутамида з препаратами, що переважно метаболізуються за участі ізоферменту CYP ЗА4. Рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час при призначенні бикалутамида пацієнтам, які отримують непрямі антикоагулянти кумарі��ового ряду.
У пацієнтів, які приймають агоністи ГнРГ, спостерігалося зниження переносимості глюкози. Цей ефект може призводити до розвитку цукрового діабету або зниження толерантності до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом. У зв'язку з чим, у пацієнтів, які приймають бикалутамид в комбінації з агоністами ГнРГ, необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові.
Вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами
При застосуванні бикалутамида може спостерігатися сонливість і запаморочення, св��зи з чим, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, що рухаються. При появі зазначених побічних ефектів слід утриматися від виконання даних видів діяльності.Свідчення
Бикалутамид 50,0 мг
В комбінації з аналогом ГнРГ (гонадотропін-рилізинг-гормону) або хірургічною кастрацією для лікування поширеного раку передміхурової залози.
Бикалутамид 150,0 мг
У якості монотерапії або ад'ювантної терапії у поєднанні з радикальною простатэктомией або променевої тірапией пацієнтам з местнораспространенным рак передміхурової залози (Т3-Т4, будь-N, М0; Т1-Т2, N+,М0). Як монотерапія для лікування пацієнтів з местнораспространенным неметастатическим рак передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інше медичне втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання
- Підвищена чутливість до бикалутамиду або інших компонентів препарату;
- Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом і цизапридом;
Дитячий вік, жіноча стать.
З ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Порушення функції печінки; непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозогалактозная мальабсорб-ція; одночасне застосування з циклоспорином або блокаторами «повільних» кальцієвих каналів; одночасне застосування з препаратами, що пригнічують микросомальное окислення лікарських засобів (циметидин або кетоконазол).
ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ І В ПЕРІОД ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ Бикалутамид протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям.Лікарська взаємодія
Немає даних про фармакокінетичних або фармакоди-намических взаємодіях між бикалутамидом і аналогами ГнРГ.
(R)-енантіомер бикалутамида є інгібітором ізоферменту CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність ізоферментів CYP2C9, 2С19 і 2D6. Потенційної здатності бикалутамида до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, однак при використанні препарату протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) мідазоламу збільшується на 80%.
Інгібування изоферм��нта CYP ЗА4 під дією бикалутамида може мати значення при застосуванні лікарських препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які метабол та руются в печінці. У зв'язку з цим, одночасне застосування бикалутамида з терфенадином, астемізолом, цизапридом протипоказано.
Слід дотримуватися обережності при призначенні бикалутамида одночасно з циклоспорином або блокаторами «повільних» кальцієвих каналів. Можливо,
буде потрібно зниження дози цих препаратів, особливо у випадку потенціювання або побічні розвиткувих реакцій. Після початку використання або скасування бикалутамида рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта.
Одночасне застосування бикалутамида і препаратів, що пригнічують микросомальное окислення лікарських засобів, наприклад циметидину або кетоко-назолу, може призвести до збільшення концентрації бикалутамида у плазмі і, можливо, частоти виникнення побічних ефектів.
Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).
