Дозировка
Взрослые (старше 18 лет), в т.ч. пожилые По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи. Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, т.к. это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью необходима корректировка дозы.
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "355" и графическим изображением компании "Астеллас" на одной стороне; ядро белого или почти белого цвета.
Состав
1 таб.
мирабегрон 50 мг
Вспомогательные вещества: макрогол 2000000 - 70 мг, макрогол 8000 - 119.6 мг, гипролоза - 7.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.4 мг, магния стеарат - 2.5 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай 03F42192 - 7.5 мг, в т. ч. гипромеллоза 2910 6 мПа•сек - 69.536%, макрогол 8000 - 13.024%, краситель железа оксид желтый - 17.44%.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Мирабегрон - мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.
В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.
Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.
Фармакодинамика
Уродинамика
В ходе 12-неделыюго исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз/сут, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.
Влияние на интервал QТ
В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.
Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз/сут) и в сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз/сут) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (п=164 здоровых добровольца мужчин и п=153 здоровых добровольца женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мсек. Влияние на частоту пульса и величину АД у пациентов с ГМП в ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз/сут, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического АД/диастолического АД (САД/ДАД) (примерно на 1 мм.рт.ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.
Влияние на внутриглазное давление (ВГД)
Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (п=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmax в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.
Влияние приема пищи на всасывание препарата
В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.
Распределение
Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vd в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).
Метаболизм
Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.
Выведение
Общий клиренс препарата из плазмы — примерно 57 л/час. Конечный T1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/час, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Возраст
У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Cmax и ППК для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (>65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет).
Пол
Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса
Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью
У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD=60-89 мл/мин/1.73 м2) средние значения Cmax и ППК после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31%, соответственно.
У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2) средние значения Cmax и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66%, соответственно.
У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) средние значения Cmax и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118%, соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м2) или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19%, соответственно.
После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Cmax и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени па 175 и 65%, соответственно.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.
Побочные действия
Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей.
У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1.2%. У 0.1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании.
У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг.
Серьезные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0.2%). В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля -м-холиноблокатор ) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-коитролируемых исследований 3 фазы.
Таблица с данными о побочных реакциях
В следующей таблице представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (<1/10): часто (<1/100 - <1/10), нечасто (<1/1000 - <1/100), редко (<1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы реакции перечислены по мере снижения степени серьезности.
Системы органов Часто (<1/100 -
<1/10) Нечасто (<1/1000 -< 1/100) Редко (<1/10000 - <1/1000)
Инфекции и инвазии инфекция мочевыводящих путей вагинальная инфекция, цистит - часто
Нарушения со стороны органа зрения отек век редко,
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы тахикардия учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий -часто.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта диспепсия, гастрит отек губ редко
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки крапивница, сыпь макулезная, сыпь папулезная, сыпь, зуд лейкоцистокластический васкулит, пурпура - нечасто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани воспаление суставов - нречасто.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы вульвовагинальный зуд
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях повышение артериального давления, повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ - нечасто
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического АД.
При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, АД и ЭКГ.
Показания
— гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
— детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
— беременность и период грудного вскармливания;
— терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа);
— тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A;
— тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью);
— умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.
С осторожностью:
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.
Пациенты с легкой и умеренной стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.
Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.
Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (Класс А по шкале Чайлда-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг/сут.
Пациенты с неконтролируемой тяжелой артериальной гинертензией
Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД>180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >110 мм рт.ст.), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.
Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое АД>160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД>100 мм рт.ст.).
Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QTонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.
Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения препарата Бетмига у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.
Период лактации
У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудью.
Фертильность
В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено.
Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.
Лекарственное взаимодействие
Данные исследований in vitro
Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.
Данные исследований in vivo
Полиморфизм изофермента CYP2D6
Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически оно не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.
Межлекарственные взаимодействия
Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и мстформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.
Влияние на ингибиторы ферментов
Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м2) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.
Влияние на индукторы ферментов
Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.
Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6
У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно иигибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии тип 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.
Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)
Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.
Другие формы взаимодействия
Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.
Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.
(2424)
Дозування
Дорослі (старше 18 років), у т. ч. літні По 50 мг один раз на добу внутрішньо, запиваючи рідиною, незалежно від часу прийому їжі. Таблетка повинна бути прийнята цілком, її не можна розжовувати, оскільки це може вплинути на пролонговане вивільнення активної речовини. Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю необхідне коригування дози.
Лікарська форма
Таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "355" і графічним зображення��ием компанії "Астеллас" на одній стороні; ядро білого або майже білого кольору.Склад
1 таб.
мирабегрон 50 мг
Допоміжні речовини: макрогол 2000000 - 70 мг, макрогол 8000 - 119.6 мг, гипролоза - 7.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.4 мг, магнію стеарат - 2.5 мг.
Склад плівкової оболонки: опадрай 03F42192 - 7.5 мг, у т. ч. гіпромелоза 2910 6 мПа•с - 69.536%, макрогол 8000 - 13.024%, барвник заліза оксид жовтий - 17.44%.Фармакологічна дія
Механізм дії
Мирабегрон - потужний селективний агоніст бета3-адренорецепторів. В іс��ледованиях при впливі мирабегрона продемонстровано розслаблення гладких м'язів сечового міхура у щурів та в ізольованому препараті людських тканин, а також збільшення концентрацій цАМФ у тканинах сечового міхура у щурів. Таким чином, мирабегрон покращує резервуарну функцію сечового міхура за рахунок стимуляції бета3-адренорецепторів, розташованих у його стінці.
У дослідженнях продемонстрована ефективність мирабегрона як у пацієнтів, які раніше одержували м-холіноблокатори для лікування гіперактивного сечового міхура (ГМП), так і у пацієнтів без анамнезу попередньої терапії м-холиноблокаторами.
Мирабегрон також був ефективний у пацієнтів з ГМП, які припинили лікування м-холиноблокаторами з-за відсутності ефекту.
Фармакодинаміка
Уродинаміка
В ході 12-неделыюго дослідження у чоловіків з симптомами з боку нижніх сечових шляхів (СНМП) і інфравезікальной обструкцією (ІВО) продемонстрована безпека і добра переносимість мирабегрона в дозах 50 і 100 мг 1 раз/добу, а також відсутність впливу мирабегрона на цистометрические показники.
Вплив на інтервал QT
У дозах 50 і 100 мг мирабегрон не чинив впливу на скоригований за частотою пульсу інтервал QT (величина QTcI), що зафіксовано при проведенні аналізу для груп за статевою ознакою і для всієї групи пацієнтів.
Вплив повторного перорального прийому мирабегрона в терапевтичній дозі (50 мг 1 раз/добу) і в сверхтерапевтических дозах (100 та 200 мг 1 раз/добу) на величину QTcI вивчено в окремому дослідженні (дослідження TQT) (п=164 здорових добровольців чоловіків і п=153 здорових добровольців жінок). Як у чоловіків, так і у жінок, які отримували мирабегрон в дозах 50 і 100 мг, верхня межа одностороннього 95% довірчого інтервалу для найбільшої узгодженої в часі різниці з плацебо за величиною QTcI в будь-який момент часу не перевищував 10 мсек. Вплив на частоту пульсу і величину артеріального тиску у пацієнтів з ГМП в ході 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень 3 фази у пацієнтів з ГМП (середній вік 59 років), які отримували 50 мг мирабегрона 1 раз/добу, відзначено збільшення вихідних середніх значень різниці з плацебо за частотою пульсу (на 1 у��/хв) і систолічного АТ/діастолічного АТ (сат/ДАТ) (приблизно на 1 мм. рт.ст. або менше). Зміни частоти пульсу та величини АТ на фоні лікування є оборотними і зникають після відміни препарату.
Вплив на внутрішньоочний тиск (ВГД)
Через 56 днів після початку прийому мирабегрона в дозі 100 мг 1 раз/добу у здорових добровольців не зафіксовано підвищення ВГД. У дослідженні I фази (п=310) проведена оцінка впливу мирабегрона на величину ВГД з допомогою аппланационной тонометрії за Гольдманом: мирабегрон у дозі 100 мг не відрізнявся від плацебо за величиною ефекту відносно середньої величини зміни вихідних середніх індивідуальних значень ВГД на 56 день.Фармакокінетика
Всмоктування
Після перорального застосування мирабегрон всмоктується в кровотік і досягає Cmax в плазмі крові у проміжок часу між трьома і чотирма годинами після прийому. У дослідженнях виявлено підвищення абсолютної біодоступності з 29% до 35% після підвищення дози з 25 до 50 мг. При цьому середнє значення Cmax і величина ППК зростали більш ніж пропорційно дозі. Css досягаються через 7 днів пр��ема мирабегрона одноразово на добу. Після багаторазового застосування 1 раз/добу концентрації мирабегрона в плазмі крові в рівноважному стані приблизно у 2 рази перевищують такі після одноразового прийому препарату.
Вплив прийому їжі на всмоктування препарату
В ході досліджень 3 фази продемонстрована однакова ефективність і безпеку лікування при прийомі мирабегрона під час і поза прийому їжі. Таким чином, рекомендовану дозу мирабегрона можна приймати як під час, так і поза прийому їжі.
Розподіл<br />
Мирабегрон інтенсивно розподіляється в організмі. Vd в стабільних умовах (Vss) становить, приблизно, 1670 л. Мирабегрон зв'язується (приблизно 71%) з білками, в плазмі крові, а також демонструє спорідненість середнього ступеня з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Мирабегрон розподіляється до еритроцитів. Концентрації 14С-мирабегрона в еритроцитах були в 2 рази вище, ніж у плазмі (як показали дослідження in vitro).
Метаболізм
Існує багато шляхів метаболізму мирабегрона в організмі, в т. ч. деалкілування, окислення, (прямое) глюкуронирование та амідний гідроліз. Після одноразового введення З-мирабегрона основним циркулюючим компонентом є мирабегрон. У плазмі крові людини виявлено 2 основних метаболіти мирабегрона: обидва є глюкуронидами (метаболіти фази II) і становлять відповідно 16% і 11% від загальної концентрації препарату. Ці метаболіти не мають фармакологічної активності.
Незважаючи на участь ізоферментів CYP2D6 і CYP3A4 в окисному шляхи метаболізму мирабегрона в умовах in vitro, в умовах in vivo роль цих ізоферментів в загально�� елімінації невелика.
Виведення
Загальний кліренс препарату із плазми — приблизно 57 л/год. Кінцевий T1/2 приблизно 50 ч. Нирковий кліренс — приблизно 13 л/годину, що відповідає майже 25% величини загального кліренсу. Основні механізми виведення нирками — активна канальцева секреція і клубочкова фільтрація. Кількість виділеного з сечею незміненого мирабегрона носить дозозалежний характер і варіює від 6.0% після прийому препарату в добовій дозі 25 мг до 12.2% після прийому добової дози 100 мг. Після прийому 160 мг З-мирабегрона здоровими добровольцями приблизно 55% радіомітки виявлено в сечі та 34% - у калі. Фракція незміненого мирабегрона склала приблизно 45% від усього міченого ізотопом препарату в сечі, що вказувало на присутність метаболітів. Велика частина міченого ізотопом препарату в кале була представлена незміненим мирабегроном.
Особливості фармакокінетики в окремих категорій пацієнтів
Вік
У пацієнтів літнього віку необхідності в корекції дози немає. У дослідженнях значення Cmax і ППК для мирабегрона і його метаболітів були східвими у літніх людей (>65 років) і більш молодих добровольців (18-45 років).
Підлога
Корекції дози залежно від статі пацієнта не потрібно.
Раса
Корекції дози залежно від раси пацієнта не потрібно. Раса не впливає на фармакокінетику препарату.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У добровольців з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (рСКФ, розрахована за формулою дослідження MDRD=60-89 мл/хв/1.73 м2) середні значення Cmax та ППК після одноразового прийому 100 мг мирабегрона перевищували такі у добровольцев без порушення функції нирок на 6 і 31%, відповідно.
У добровольців з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (рСКФ 30-59 мл/хв/1.73 м2) середні значення Cmax та ППК після прийому 100 мг мирабегрона перевищували такі у добровольців без порушення функції нирок на 23% і 66% відповідно.
У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (рСКФ 15-29 мл/хв/1.73 м2) середні значення Cmax та ППК після прийому 100 мг мирабегрона перевищували такі у добровольців без порушення функції нирок на 92 і 118%, відповідно.
У пациентоз термінальною стадією ниркової недостатності (рСКФ < 15 мл/хв/1.73 м2) або пацієнти, яким показаний гемодіаліз) досліджень з мирабегроном не проводилося.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Після одноразового прийому мирабегрона в дозі 100 мг середні значення Cmax і ППК у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за Чайлд-П'ю) перевищували такі у добровольців без порушення функції печінки на 9 і 19%, відповідно.
Після одноразового прийому мирабегрона в дозі 100 мг середні значення Cmax і ППК у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за Чайлд-П'ю) перевищували такі у добровольців без порушення функції печінки па 175 і 65% відповідно.
У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П'ю) досліджень з мирабегроном не проводилося.Побічні дії
Найбільш частими побічними реакціями, зафіксованими в ході 12-тижневих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень 3 фази у пацієнтів, які отримують мирабегрон в дозі 50 мг, є тахікардія та інфекції сечових шляхів.
У пацієнтів, які отримують мирабегрон в дозі 50 мг, частота тахікардії досягала 1.2%. У 0.1% пацієнтів, які отримують мирабегрон в дозі 50 мг, розвиток тахікардії послужило причиною дострокового припинення участі в дослідженні.
У пацієнтів, які отримують мирабегрон в дозі 50 мг, частота розвитку інфекцій сечових шляхів досягала 2,9%. Розвиток інфекцій сечових шляхів не послужило причиною дострокового припинення участі в дослідженні ні в одного з пацієнтів, які отримують мирабегрон в дозі 50 мг.
Серйозні небажані реакції включали в себе мерехтіння передсердь (0.2%). В ході довгострокового (1 рік) дослідження з активним контролем (препарат контролю -м-холіноблокатор ) були зафіксовані побічні реакції, схожі за виглядом і частоті з реакціями, зафіксованими під час 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-коитролируемых досліджень 3 фази.
Таблиця з даними про побічні реакції
В наступній таблиці представлені побічні реакції, зареєстровані під час лікування мирабегроном в рамках трьох 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих ��сследований 3 фази.
Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (<1/10): часто (<1/100 - <1/10), нечасто (<1/1000 - <1/100), рідко (<1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У рамках кожної групи реакції перераховано по мірі зниження ступеня серйозності.
Системи органів Часто (<1/100 -
<1/10), Нечасто (<1/1000 -< 1/100), Рідко (<1/10000 - <1/1000)
Інфекції та інвазії-інфекція сечовивідних шляхів вагінальна інфекція, цистит - часто
Порушення з боку органу зору набряк повік рідко,
Порушення з боку ��ердечно-судинної системи тахікардія, прискорене серцебиття, фібриляція передсердь -часто.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія, гастрит набряк губ рідко
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини кропив'янка, висип макулезна, папульозний висип, висип, свербіж лейкоцистокластический васкуліт, пурпура - нечасто
Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини запалення суглобів - нречасто.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози вульвовагин��національний свербіж
Відхилення від норми, виявлені в лабораторних дослідженнях підвищення артеріального тиску, підвищення активності ГГТ, підвищення активності АСТ, підвищення активності АЛТ - нечастоОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами
Препарат Бетмига не чинить клінічно значущого впливу на здатність до керування транспортними засобами і механізмами.
Передозування
При одноразовому призначенні мирабе��рона здоровим добровольцям використовували дози аж до 400 мг. При використанні такого рівня доз зафіксовані небажані явища у вигляді прискореного серцебиття (у 1 із 6 добровольців) і збільшення частоти пульсу понад 100 уд/хв (у 3 із 6 добровольців). При багаторазовому (протягом 10 днів) застосуванні препарату у добових дозах до 300 мг у здорових добровольців зафіксовано збільшення частоти пульсу і підвищення систолічного АТ.
При передозуванні показана симптоматична та підтримуюча терапія. Необхідний контроль частоти пульса, артеріальний тиск та ЕКГ.Свідчення
— гіперактивний сечовий міхур (ГМП) з симптомами нетримання сечі, прискореного сечовипускання та ургентних позивів до сечовипускання.Протипоказання
— підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин;
— дитячий вік (відсутність даних щодо ефективності та безпеки);
— вагітність і період грудного вигодовування;
— термінальна стадія ниркової недостатності (рСКФ<15 мл/хв/1.73 м2 або пацієнтів, яким показано проведення гемодіалізу);/>
— важка стадія ниркової недостатності (рСКФ 15-29 мл/хв/1.73 м2) при одночасному застосуванні сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A;
— важка стадія печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлда-П'ю);
— помірна стадія печінкової недостатності (клас В за шкалою Чайлда-П'ю) при одночасному застосуванні сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A.
З обережністю:
Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю
Пацієнти з тяжкою стадією ниркової недостатності повинні лікуватися з осторожнос��ма і доза для них не повинна перевищувати 25 мг/добу.
Пацієнти з легкою та помірною стадією ниркової недостатності, які одночасно приймають сильні інгібітори ізоферменту CYP3A, повинні лікуватися з обережністю і доза для них не повинна перевищувати 25 мг/добу.
Пацієнти з помірною стадією печінкової недостатності повинні лікуватися з обережністю і доза для них не повинна перевищувати 25 мг/добу.
Пацієнти з легкою стадією печінкової недостатності (Клас А за шкалою Чайлда-П'ю), одночасно приймають сильні інгібітори изофермен��а CYP3A, повинні лікуватися з обережністю і доза для них не повинна перевищувати 25 мг/добу.
Пацієнти з неконтрольованої тяжкої артеріальної гинертензией
Оскільки досліджень з препаратом Бетмига у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією (систолічний АТ>180 мм рт.ст. та/або діастолічний АТ >110 мм рт.ст.), не проводилося, тому препарат не рекомендований для застосування у цієї категорії пацієнтів.
Є лише обмежені дані щодо застосування препарату Бетмига у пацієнтів, які страждають ��ипертензией 2 стадії (систолічний АТ>160 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ>100 мм рт.ст.).
Пацієнти з вродженим або набутим подовженням інтервалу QTонстрировал клінічно значущого подовження інтервалу QT в рамках проведених досліджень. Однак оскільки пацієнти, які приймають препарати, які можуть викликати подовження інтервалу QT, не брали участь у зазначених дослідженнях із застосуванням мирабегрона, то і вплив на такі категорії пацієнтів не відомо. Цій категорії пацієнтів необхідно приймати мирабегрон з обережністю.
Слід з обережністю призначати мирабегрон у поєднанні з препаратами, що володіють вузьким терапевтичним індексом, та препаратами, які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP2D6, наприклад, тіоридазин, препаратами для лікування аритмії Тип 1С (наприклад, флекаїнід, пропафенон) та трициклічними антидепресантами (наприклад, іміпрамін, дезипрамин). Мирабегрон також слід приймати з обережністю при сумісному прийомі з препаратами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6 і доза яких подлеж��т індивідуальним визначенням.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Вагітність
Є обмежені дані щодо застосування мирабегрона під час вагітності. Результати досліджень репродуктивної токсичності на тваринах не вказують на прямий або опосередкований негативний вплив мирабегрона. Для запобігання можливого негативного впливу на плід слід уникати застосування препарату Бетмига у вагітних жінок та у жінок, що знаходяться в дітородному віці і не використовують кошти контра��епции.
Період лактації
У гризунів мирабегрон виділяється з грудним молоком, отже, у людини також існує ризик потрапляння препарату в грудне молоко. Дослідження по вивченню впливу мирабегрона на продукцію грудного молока, виділення мирабегрона з грудним молоком і впливу на дитину відсутні. Мирабегрон не слід застосовувати жінкам в період годування груддю.
Фертильність
У дослідженнях на тваринах впливу мирабегрона на фертильність у нелетальних дозах не виявлено.
Не встановлено, чи впливає мирабегрон на фертильність у людини.Лікарська взаємодія
Дані досліджень in vitro
Мирабегрон є помірним інгібітором з залежністю від часу ізоферменту CYP2D6 і слабким інгібітором ізоферменту CYP3A. У високих концентраціях мирабегрон ингибировал транспорт лікарських препаратів, що здійснюється за рахунок Р-глікопротеїну.
Дані досліджень in vivo
Поліморфізм ізоферменту CYP2D6
Генетичний поліморфізм ізоферменту CYP2D6 надає мінімальний впливня на середню концентрацію мирабегрона в плазмі крові. Хоча взаємодія мирабегрона з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 не вивчено, теоретично воно не очікується. У пацієнтів, які приймають інгібітори ізоферменту CYP2D6, а також у пацієнтів з уповільненим метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6 необхідності в корекції дози мирабегрона немає.
Межлекарственные взаємодії
Більшість межлекарственных взаємодій було вивчено при використанні 100 мг мирабегрона у формі таблеток з контрольованим вивільненням (ОКАС). В і��дотримання взаємодій мирабегрона з метопрололом і мстформином використовували мирабегрон з негайним вивільненням (IR) в дозі 160 мг. Клінічно значущі взаємодії між мирабегроном і лікарськими засобами, які інгібують, активують або є субстратом одного з ізоферментів CYP або переносників, не очікується, за винятком інгібуючого впливу мирабегрона на метаболізм субстратів ізоферменту CYP2D6.
Вплив на інгібітори ферментів
Концентрація мирабегрона (AUC) збільшилася в 1.8 рази під впливом зильними інгібітор ізоферментів CYP3A/P-gp кетоконазолу у здорових добровольців. Корекції дози мирабегрона не вимагається при сумісному прийомі з інгібіторами ізоферменту CYP3A або P-gp. Проте у пацієнтів, які страждають легкою або помірною нирковою недостатністю (рСКФ 30-89 мл/хв/1.73 м2) або легкою печінковою недостатністю (клас А за шкалою Чайлда-П'ю), що приймають такі сильні інгібітори ізоферментів CYP3A, як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір та кларитроміцин, рекомендована щоденна доза мирабегрона становить 25 мг незалежно від прийому пі��в.
Вплив на індуктори ферментів
Речовини, що індукують ізоферменти CYP3A або P-gp, знижують концентрацію мирабегрона в плазмі. Коригування дози не потрібно при прийомі мирабегрона разом з терапевтичними дозами рифампіцину або інших індукторів ізоферментів CYP3A або P-gp.
Вплив мирабегрона на препарати, метаболизируемые ізоферментом CYP2D6
У здорових добровольців мирабегрон помірно иигибирует ізофермент CYP2D6, активність якого відновлюється через 15 днів після припинення прийому мирабегрона. Ежеднев��ий прийом мирабегрона привів до збільшення Cmax на 90% і ППК на 229% для однієї дози метопрололу. Щоденний прийом мирабегрона привів до збільшення Cmax на 79% і ППК на 241% для однієї дози дезипраміну. Слід з обережністю призначати мирабегрон у поєднанні з препаратами, що володіють вузьким терапевтичним індексом, та препаратами, які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP2D6, наприклад, тіоридазин, препаратами для лікування аритмії тип 1С (наприклад, флекаїнід, пропафенон) і трицикличными антидепресантами (наприклад, іміпрамін, дезипрам��н). Мирабегрон також слід приймати з обережністю при сумісному прийомі з препаратами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6 і доза яких підлягає індивідуальним визначенням.
Вплив мирабегрона на препарати, що транспортуються білком-переносником (P-gp)
Мирабегрон є слабким інгібітором білка P-gp. Мирабегрон сприяв збільшення Cmax і ППК на 29% і 27% відповідно при прийомі з дигоксином здоровими добровольцями. Для пацієнтів, які починають приймати мирабегрон і дигоксин одночасно, дигоксин подллежить прийому в найменшій дозі. При цьому необхідний моніторинг концентрацій дигоксину в плазмі крові і підбір подальшої ефективної дози дигоксину за результатами контрольних аналізів. Потенціал інгібування білка P-gp мирабегроном слід брати до уваги при призначенні мирабегрона спільно з препаратами, транспортируемыми білками P-gp, наприклад, дабигатраном.
Інші форми взаємодії
Клінічно значущих взаємодій при одночасному прийомі мирабегрона з солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформіном або комбінованими оральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол і левоногестрел, виявлено не було. Коригування дози не потрібно.
Посилення впливу мирабегрона при сумісному прийомі з іншими препаратами виражається у збільшенні частоти пульсу.
