Дозировка
Препарат вводят п/к в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы. Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 При совместном назначении с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходную дозу метформина и/или тиазолидиндиона можно не менять. В случае комбинации препарата Баета® с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.
Передозировка
При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентрации глюкозы в крови (гипогликемия). Лечение: симптоматическое, включая в/в введение р-ра декстрозы в случае выраженной гипогликемии.
Лекарственная форма
Раствор для п/к введения бесцветный, прозрачный
Состав
1 мл
эксенатид 250 мкг
Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 1.59 мг, уксусная кислота - 1.1 мг, маннитол - 43 мг, метакрезол - 2.2 мг, вода д/и - q.s. до 1 мл.
Фармакологическое действие
Гипогликемический препарат. Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.
При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии
Секреция инсулина в течение первых 10 минут (в ответ на повышение гликемии), известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.
У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание
После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних Сmax через 2.1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUCo-inf составляет 1036 пг ? ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.
Распределение
Vd эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.
Метаболизм и выведение
Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых субъектов)
Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.
Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.
Фармакокинетика эксенатида у детей младше 12 лет не изучалась.
В фармакокинетическом исследовании у подростков в возрасте от 12 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа при назначении эксенатида в дозе 5 мкг значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у взрослых.
Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.
Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.
Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.
Побочные действия
Местные реакции: очень часто - зуд в месте инъекции; редко - сыпь, покраснение в месте инъекции.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение.
При применении препарата Баета® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.
Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.
Препарат Баета® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.
Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.
Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.
В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.
Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.
Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета®. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.
Пациенты перед началом лечения препаратом Баета® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки".
Показания
Монотерапия
— сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.
Комбинированная терапия
— сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля
Противопоказания
— сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
— наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата
Лекарственное взаимодействие
Препарат Баета® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета® может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать внутрь препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводят.
При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/) с препаратом Баета® снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.
На фоне введения препарата Баета® AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови
(725)
Дозування
Препарат вводять п/к в область стегна, живота або передпліччя. Початкова доза становить 5 мкг, яку вводять 2 в будь-який момент протягом 60-хвилинного періоду перед ранковим і вечірнім прийомом їжі. Не слід вводити препарат після прийому їжі. У разі пропуску ін'єкції препарату лікування продовжується без зміни дози. Через 1 місяць після початку лікування дозу препарату можна збільшити до 10 мкг 2 При спільному призначенні з метформіном, тиазолидиндионом або з комбінацією цих препаратів, початкову дозу метформіну та/або тиазолидиндиона можна не змінювати. У разі комбінації препарату Баета® з похідними сульфонілсечовини може знадобитися зниження дози похідного сульфонілсечовини з метою зниження ризику гіпоглікемії.Передозування
При передозуванні (доза в 10 разів вище максимальної рекомендованої дози) спостерігалися такі симптоми: тяжка нудота і блювота, а також швидке зниження концентрації глюкози в крові (гіпоглікемія). Лікування: симптоматичне, включаючи в/в введення р-ра декстрози у разі вираженої гіпоглікемії.
Лікарська форма
Раствор для п/к введення безбарвний, прозорийСклад
1 мл
эксенатид 250 мкг
Допоміжні речовини: натрію ацетату тригідрат - 1.59 мг, оцтова кислота - 1.1 мг, манітол - 43 мг, метакрезол - 2.2 мг, вода д/і - q.s. до 1 млФармакологічна дія
Гіпоглікемічний препарат. Эксенатид (эксендин-4) являє собою миметик инкретина і є 39-амінокислотним амидопептидом. Инкретины, такі як глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), посилюють глюкозозависимую секрецію інсуліну, покращують функцію бета-клітин, пригнічують неадеква��але підвищену секрецію глюкагону і уповільнюють спорожнення шлунка після потрапляння їх в загальний кровотік з кишечника. Эксенатид є потужним миметиком инкретина, який викликає посилення глюкозозависимой секреції інсуліну та надає інші гіпоглікемічні ефекти, властиві инкретинам, що дозволяє покращувати глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Амінокислотна послідовність эксенатида частково відповідає послідовності людського ГПП-1, в результаті чого він зв'язується і активирует рецептори ГПП-1 у людини, що призводить до посилення глюкозозависимого синтезу і секреції інсуліну з бета-клітин підшлункової залози за участю циклічного АМФ та/або інших внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Эксенатид стимулює вивільнення інсуліну з бета-клітин у присутності підвищених концентрацій глюкози.
За хімічною структурою і фармакологічною дією эксенатид відрізняється від інсуліну, похідних сульфонілсечовини, похідних D-фенілаланіну і меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов та інгібіторів альфа-глюкозидази.
Эксенатид покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за рахунок наступних механізмів.
При гипергликемических станах эксенатид посилює глюкозозависимую секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. Ця секреція інсуліну припиняється у міру зниження концентрацій глюкози в крові і наближення її до норми, тим самим зменшується потенційний ризик гіпоглікемії
Секреція інсуліну протягом перших 10 хвилин (у відповідь на підвищення глікемії), відома як "перша фаза інсулінового відповіді", специфічно відсутній у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Крім того, втрата першої фази інсулінового відповіді є раннім порушенням функції бета-клітин при цукровому діабеті 2 типу. Введення эксенатида відновлює або значно посилює як першу, так і другу фазу інсулінового відповіді у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу на тлі гіперглікемії введення эксенатида пригнічує надмірну секрецію глюкагону. Однак эксенатид не порушує нормального глюк��гонового відповіді на гіпоглікемію.
Було показано, що введення эксенатида призводить до зниження апетиту і зменшення споживання їжі; пригнічує моторику шлунка, що веде до уповільнення його спорожнення.
У хворих на цукровий діабет 2 типу терапія эксенатидом у поєднанні з метформіном, тиазолидиндионом та/або препаратами сульфонілсечовини призводить до зниження концентрації глюкози в крові натще, постпрандіальної глюкози у крові, а також показника HbA1c, покращуючи тим самим глікемічний контроль у даних пацієнтів.Фармакокинетика
Всмоктування
Після п/к введення эксенатида в дозі 10 мкг пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу эксенатид швидко всмоктується і досягає середніх Смах через 2.1 ч, яка становить 211 пг/мл, AUCo-inf становить 1036 пг ? год/мл При впливі эксенатида AUC зростає пропорційно збільшенню дози з 5 мкг до 10 мкг, при цьому не спостерігається пропорційне зростання Смах. Однаковий вплив спостерігалося при п/к введенні эксенатида в область живота, стегна або передпліччя.
Розподіл
Vd эксенатида після п/к введення складовихет 28.3 л.
Метаболізм і виведення
Эксенатид переважно виводиться за рахунок клубочкової фільтрації з подальшим протеолітичних розпадом. Кліренс эксенатида дорівнює 9.1 л/год, Кінцевий Т1/2 становить 2.4 ч. Ці фармакокінетичні характеристики эксенатида не залежать від дози. Вимірювані концентрації эксенатида визначаються приблизно протягом 10 год після введення дози.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів зі слабко або помірно вираженим порушенням функції нирок (КК 30-80 мл/хв) кліренс ексенатида значимо не відрізняється від кліренсу у пацієнтів з нормальною функцією нирок; тому проводити корекцію дози препарату не потрібно. Однак у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, середній кліренс знижений до 0.9 л/год (у порівнянні з 9.1 л/год у здорових суб'єктів)
Оскільки эксенатид в основному виводиться нирками, вважається, що порушення функції печінки не змінює концентрації эксенатида в крові.
Вік не впливає на фармакокінетичні характеристики эксенатида. Зацього літнім пацієнтам не потрібно проводити корекцію дози.
Фармакокінетика эксенатида у дітей молодше 12 років не вивчалась.
У фармакокінетичну дослідженні у підлітків у віці від 12 до 16 років з цукровим діабетом 2 типу при призначенні эксенатида в дозі 5 мкг значення фармакокінетичних параметрів були схожі з такими у дорослих.
Між чоловіками і жінками клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці эксенатида не спостерігається.
Фармакокінетика эксенатида у представників різних рас практично н�� змінюється. Корекцію дози з урахуванням етнічного походження проводити не потрібно.
Не спостерігається помітної кореляції між індексом маси тіла (ІМТ) і фармакокінетикою эксенатида. Корекцію дози з урахуванням ІМТ проводити не потрібно.Побічні дії
Місцеві реакції: дуже часто - свербіж у місці ін'єкції; рідко - висип, почервоніння у місці ін'єкції.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, діарея, диспепсія, зниження апетиту.
З боку ЦНС: часто - запаморочення.
При застосуванні препарат�� Баета® в якості монотерапії, частота виникнення випадків гіпоглікемії становила 5% порівняно з 1% плацебо.
Більшість епізодів гіпоглікемії по інтенсивності були слабкими або помірно вираженимиОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Не слід вводити препарат після прийому їжі. Не рекомендується в/в або в/м введення препарату.
Препарат Баета® не слід застосовувати, якщо в розчині виявляються частинки або якщо розчин каламутний або має фарбування.
Через потенційну імуногенності лекарственных засобів, що містять білки та пептиди, на тлі терапії препаратом Баета® можлива вироблення антитіл до эксенатиду. У більшості пацієнтів, у яких відзначалася продукція таких антитіл, їх титр знижувався по мірі продовження терапії і залишався низьким протягом 82 тижнів. Наявність антитіл не впливає на частоту та типи реєстрованих побічних ефектів.
Пацієнти повинні бути інформовані про те, що лікування препаратом Баета® може призвести до зниження апетиту і/або маси тіла, і що із-за цих ефектів немає необхідності змінювати режим дозування.
У доклінічних дослідженнях на мишах і щурах не виявлено канцерогенної дії эксенатида. При застосуванні у щурів дози, у 128 разів перевищує дозу у людини, зазначено чисельне збільшення З-клітинних аденом щитовидної залози без будь-яких ознак малігнізації, що було пов'язано зі збільшенням тривалості життя піддослідних тварин, які отримують эксенатид.
Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції нирок, що включають підвищення вмісту сироваткового креатиніну, розвиток ниркової недостаточ��ості, погіршення перебігу хронічної та гострої ниркової недостатності; при цьому іноді потрібно проведення гемодіалізу. Деякі із зазначених явищ спостерігалися у пацієнтів, які отримували один або більше фармакологічних препаратів, що впливають на ниркову функцію/водний обмін і/або на тлі інших небажаних явищ, що сприяють порушенню гідратації, таких як нудота, блювання і/або діарея. Супутні препарати включали інгібітори АПФ, НПЗЗ, сечогінні препарати. При призначенні симптоматичної терапії та скасування препарата, імовірно був причиною патологічних змін, порушена функція нирок відновлювалася. При проведенні доклінічних і клінічних досліджень эксенатида даних, що свідчать про його пряму нефротоксичності, не виявлено.
Повідомлялося про рідкісні випадки гострого панкреатиту на фоні прийому препарату Баета®. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерних симптомах гострого панкреатиту: безперервні сильні болі в животі. При призначенні симптоматичної терапії спостерігалося дозвіл ос��рого панкреатиту.
Пацієнти перед початком лікування препаратом Баета® повинні ознайомитися з прикладеним до препарату "Керівництвом по використанню шприц-ручки".Свідчення
Монотерапія
— цукровий діабет 2 типу в якості монотерапії в доповнення до дієти і фізичного навантаження для досягнення адекватного глікемічного контролю.
Комбінована терапія
— цукровий діабет 2 типу в якості додаткової терапії до метформіну, похідним сульфонілсечовини, тиазолидиндиону, комбінації метформіну та вирозводного сульфонілсечовини, або метформіну та тиазолдиндиона у разі недосягнення адекватного глікемічного контролюПротипоказання
— цукровий діабет 1 типу або наявність діабетичного кетоацидозу;
— ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК<30 мл/хв);
— наявність важких захворювань ШКТ з супутнім гастропарезом;
— вагітність;
— період лактації (грудне вигодовування);
— дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність препарату у дітей не встановлена);
— підвищена ��увствительность до компонентів препаратуЛікарська взаємодія
Препарат Баета® необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають всередину препарати, що вимагають швидкого всмоктування з ШКТ, т. к. Баета® може викликати затримку випорожнення шлунка. Пацієнтам слід рекомендувати приймати всередину препарати, дія яких залежить від їх граничної концентрації (наприклад, антибіотики), не менше ніж за 1 год до введення эксенатида. Якщо такі препарати необхідно приймати з їжею, то слід приймати їх під час тих прийом��в їжі, коли эксенатид не вводять.
При одночасному застосуванні дигоксину (0.25 мг 1 раз/) з препаратом Баета® знижується Смах дигоксину на 17%, а Тмах збільшується на 2.5 ч. Однак AUC у рівноважному стані не змінюється.
На тлі введення препарату Баета® AUC і Смах ловастатину зменшувалися приблизно на 40% та 28% відповідно, а Тмах збільшувалася приблизно на 4 ч. Спільне призначення препарату Баета® з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не супроводжувалося змінами ліпідного складу крові
