Дозировка
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом лечения препаратом Аторвастатин-СЗ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин-СЗ необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Для большинства пациентов - 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев оптимальный эффект наблюдается при применении препарата в дозе 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %). Недостаточность функции печени При недостаточности функции печени необходима осторожность (в связи с замедлением выведения препарата из организма). Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели (регулярный контроль активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)). При значительном повышении «печеночных» трансаминаз доза препарата Аторвастатин-СЗ должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено. Недостаточность функции почек Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при терапии препаратом Аторвастатин-СЗ, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пожилые пациенты Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Аторвастатин-СЗ у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение в комбинации с другими лекарственными средствами При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сутки. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами гепатита С, кларитромицином и итраконазолом. (см. раздел «Особые указания»).
Передозировка
В случае передозировки необходимы следующие общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций организма, а также предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). При развитии миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект) препарат необходимо немедленно отменить и начать инфузию диуретика и натрия бикарбоната. При необходимости следует провести гемодиализ. Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется внутривенное введение раствора кальция хлорида или раствора кальция глюконата, инфузия 5% раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином, применение калийобменных смол. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активного вещества: аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин -80 мг;
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) —246.5мг; кальция карбонат - 115,0 мг; повидон К 30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) - 24,0 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) -21.0мг; натрия стеарилфумарат - 6,0 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 2,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 105,0 мг;
вспомогательные вещества (оболочка):
Опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 7,92 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 - 2,223 мг; тальк - 3,6 мг; титана диоксид Е 171 - 3,4506 мг; лецитин соевый Е 322 - 0,63 мг; алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0,0108 мг; алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0,0918 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0,0738 мг).
Фармакологическое действие
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин; синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию холестерина на 30 % - 46 %, ХС-ЛПНП - на 41 % - 61 %, аполипопротеи-на-В - на 34 % - 50 % и ТГ - на 14 % - 33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеидов промежуточной плотности.
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1 % - 8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29 % - 44 % и 37% - 55 %, соответственно. Антисклеротический эффект аторвастатина является следствием его воздействия на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелийзависимое расширение кровеносных сосудов, снижается конценрация ХС-ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, происходит повышение концентрации холестерина ХС-ЛПВП и аполипопротеина А.
Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.
Аторвастатин-СЗ в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 %. У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП Аторвастатин-СЗ вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСтах) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация (Стах) аторвастатина на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно), о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC, однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Стах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов (3-окисления. in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Тi/2) аторвастатина составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20 - 30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились. Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»),
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной
организации здравоохранения (ВОЗ):очень часто >1/10 часто от > 1/100 до < 1/10 нечастоот > 1/1000 до < 1/100 редко\0009от > 1/10000 до < 1/1000
очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения
частота неизвестна - нежелательные реакции с неизвестной частотой (не может быть подсчитана по имеющимся данным)
Со стороны нервной системы:
часто: головная боль, бессонница, головокружение, парестезия, астенический синдром;
нечасто: периферическая нейропатия, амнезия, гипестезия, «кошмарные» сновидения;
Со стороны органов чувств: нечасто: шум в ушах;
редко: назофарингит, носовое кровотечение;
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
сердцебиение, симптомы вазо дилатации, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия;
Со стороны системы кроветворения: нечасто: тромбопитопения;
Со стороны дыхательной системы: часто: боль в груди;
Со стороны пищеварительной системы:
часто: запор, диспепсия, тошнота, диарея, метеоризм (вздутие живота), боль в животе;
нечасто: нарушение вкусового восприятия, рвота, панкреатит, отрыжка; редко: гепатит, холестатическая желтуха; очень редко: печеночная недостаточность.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
часто: миалгия, артралгия, боль в спине, припухлость суставов;
нечасто: миопатия, судороги мышц;
редко: миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий);
Со стороны мочеполовой системы: часто: инфекции мочевыводящих путей;
нечасто: снижение потенции, вторичная почечная недостаточность;
Со стороны кожных покровов: часто: кожная сыпь, кожный зуд;
нечасто: крапивница, алопеция;
очень редко: ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
Аллергические реакции: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия;
Лабораторные показатели:
нечасто: повышение активности аминотрансфераз (ACT, AЛT), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), лейкоцитурия; очень редко: гипергликемия, гипогликемия;
Прочие:
часто: периферические отеки;
нечасто: слабость, повышенная утомляемость, лихорадка, анорексия, увеличение массы тела, возникновение «пелены» перед глазами.
В постмаркетинговом применении статинов сообщалось о следующих нежелательных эффектах: потеря или снижение памяти, депрессия, сексуальная дисфункция, гинекомастия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении), случаи иммуноопосредованной некротической миопатии.
Причинно-следственная связь некоторых нежелательных эффектов с применением препарата Аторвастатин-СЗ, которые расценивают как «очень редкие», не установлена. При появлении тяжелых нежелательных эффектов применение препарата Аторвастатин-СЗ следует прекратить.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии препаратом Аторвастатин-СЗ пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Действие на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, после лечения препаратом Аторвастатин-СЗ отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение активности «печеночных» трансаминаз ACT и АЛТ. Стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин-СЗ, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Аторвастатин-СЗ в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторвастатин-СЗ или после увеличения его дозы, а также во время всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел «Противопоказания»),
Препарат Аторвастатин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел «Противопоказания»).
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии (боли в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или предполагаемой. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, некоторых антибиотиков, нефазодона, ингибиторов ВИЧ протеазы (индинавир, ритонавир), колхицина, противогрибковых средств - производных азола, - и никотиновой кислоты в липидснижаюгцих дозах (более 1 г/сутки). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 -основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая препарат Аторвастатин-СЗ в сочетании с фибратами, иммунодепрессантами, колхицином, нефазодоном, эритромицином, кларитромицином, хинупристином/далфопристином, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ или липидснижающими дозами никотиновой кислоты, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
При применении препарата Аторвастатин-СЗ как и других статинов описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (Па тип по классификации Фредриксона);
Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия IIа и IIb типы по классификации Фредриксона);
Дисбеталипопротеинемия (III тип по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете);
Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по классификации Фредриксона), резистентная к диете;
Г омозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения с
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. нечасто: крапивница, алопеция;
очень редко: ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
Аллергические реакции: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия;
Лабораторные показатели:
нечасто: повышение активности аминотрансфераз (ACT, AJIT), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), лейкоцитурия; очень редко: гипергликемия, гипогликемия;
Прочие: часто: периферические отеки;
нечасто: слабость, повышенная утомляемость, лихорадка, анорексия, увеличение массы тела, возникновение «пелены» перед глазами.
В постмаркетинговом применении статинов сообщалось о следующих нежелательных эффектах: потеря или снижение памяти, депрессия, сексуальная дисфункция, гинекомастия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении), случаи иммуноопосредованной некротической миопатии.
Причинно-следственная связь некоторых нежелательных эффектов с применением препарата Аторвастатин-СЗ, которые расценивают как «очень редкие», не установлена.
При появлении тяжелых нежелательных эффектов применение препарата Аторвастатин-СЗ следует прекратить.
Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе).
Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Повышенная чувствительность к сое и арахису.
Беременность и период грудного вскармливания.
Применение у женщин, планирующих беременность и не использующих надежных методов контрацепции.
С осторожностью
Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения водноэлектролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции (сепсис), артериальная гипотензия, сахарный диабет, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы.
Применение при беременности и в период кормления грудью
Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат Аторвастатин-СЗ можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.
Лекарственное взаимодействие
Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов,
антибиотиков (эритромицин, кларитромицин, хинупристин/далфопристин), нефазодона, ингибиторов ВИЧ протеазы (индинавир, ритонавир), колхицина, противогрибковых средств - производных азола, - и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать био доступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза. При необходимости одновременного применения с циклоспорином доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»). Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с кларитромицином.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновременном применении с эритромицином Стах аторвастатина увеличивается на 40 %).
Сочетание ингибиторов протеаз
Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ и ингибиторы гепатита С следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина. У пациентов, принимающих телапревир или комбинацию препаратов типранавир/ритонавир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сутки. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир плюс ритонавир или ингибитор протеазы гепатита С телапревир, следует избегать одновременного приема препарата Аторвастатин-СЗ. Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир плюс ритонавир, следует проявлять осторожность при назначении препарата Аторвастатин-СЗ и должна быть назначена самая низкая необходимая доза. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 20 мг и препарат должен применяться с осторожностью. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 40 мг и рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Следует проявлять осторожность при одновременном применении аторвастатина с препаратами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с итраконазолом.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, фенитоином или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на
35 %, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25 %; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 % и 20 %, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
Одновременное применение аторвастатина с варфарином может в первые дни увеличивать воздействие варфарина на показатели свертывания крови (уменьшение протромбинового времени). Этот эффект исчезает после 15 дней одновременного применения указанных препаратов.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
(5885)
Дозування
Всередину. Приймати в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Перед початком лікування препаратом Аторвастатин-СЗ слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою дієти, фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання. При призначенні препарату пацієнту необхідно рекомендувати стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього періоду терапії. Доза препарату варіюється від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу �� титрується з урахуванням вихідної концентрації ХС-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального ефекту на проведену терапію. Максимальна добова доза препарату для одноразового прийому становить 80 мг. На початку лікування та/або під час підвищення дози препарату Аторвастатин-СЗ необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентрацію ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу препарату. Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія Для більшості пацієнтів - 10 мг 1 раз на добу; терапевтичес��е дія проявляється протягом 2 тижнів і звичайно досягає максимуму протягом 4-х тижнів. При тривалому лікуванні ефект зберігається. Гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія Початкова доза підбирається індивідуально в залежності від вираженості захворювання. У більшості випадків оптимальний ефект спостерігається при застосуванні препарату в дозі 80 мг 1 раз на добу (зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 18-45 %). Недостатність функції печінки При недостатності функції печінки необхідна обережність (у зв'язку з уповільненням виведення препарата з організму). Слід ретельно контролювати клінічні і лабораторні показники (регулярний контроль активності «печінкових» трансаміназ: аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ)). При значне підвищення «печінкових» трансаміназ доза препарату Аторвастатин-СЗ повинна бути зменшена або лікування повинно бути припинено. Недостатність функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при терапії препаратом Аторвастатін-СЗ, тому коригування дози препарату не потрібно. Літні пацієнти Відмінностей в ефективності, безпеки або терапевтичному ефекті препарату Аторвастатин-СЗ у літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено і корекції дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами При необхідності одночасного застосування з циклоспорином, телапревиром або комбінацією типранавир/ритонавір доза препарату Аторвастатин-СЗ не повинна перевищувати 10 мг/добу. Сліду��т дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами протеази ВІЛ, інгібіторами гепатиту С, кларитроміцином та ітраконазолом. (див. розділ «Особливі вказівки»).Передозування
У разі передозування необхідні наступні загальні заходи: моніторинг і підтримання життєвих функцій організму, а також попередження подальшого всмоктування препарату (промивання шлунка, прийом активованого вугілля або проносних засобів). При розвитку міопатії з подальшим рабд��миолизом і гострою нирковою недостатністю (рідкісний, але важкий побічний ефект) препарат слід негайно відмінити і почати інфузію діуретика і натрію бікарбонату. При необхідності слід провести гемодіаліз. Рабдоміоліз може призвести до гіперкаліємії, для усунення якої потрібно внутрішньовенне введення розчину кальцію хлориду або розчину кальцію глюконату, інфузія 5% розчину декстрози (глюкози) з інсуліном, застосування калийобменных смол. Оскільки препарат активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз неэффективен.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двоопуклі. На поперечному розрізі ядро таблетки білого або майже білого кольору.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
активного речовини: аторвастатину кальцію в перерахуванні на аторвастатин -80 мг;
допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) -246.5 мг; кальцію карбонат - 115,0 мг; повідон К 30 (полівінілпіролідон среднемолекулярный) - 24,0 мг; кроскармелоза натрію (примеллоза) -21.0 мг; нат��ія стеарилфумарат - 6,0 мг; кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 2,5 мг; целюлоза мікрокристалічна - 105,0 мг;
допоміжні речовини (оболонка):
Опадрай II (спирт полівініловий, частково гідролізований - 7,92 мг; макрогол (поліетиленгліколь) 3350 - 2,223 мг; тальк - 3,6 мг; титану діоксид Е 171 - 3,4506 мг; соєвий лецитин Е 322 - 0,63 мг; алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін - 0,0108 мг; алюмінієвий лак на основі барвника азорубін - 0,0918 мг, алюмінієвий лак на основі барвник пунцовий [Понсо 4R] - 0,0738 мг).Фармакологічна дія
Аторвастатин - селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що перетворює З-гідрокси-З-метилглютарил-КоА в мевалонат - попередник стероїдів, включаючи холестерин; синтетичне гіполіпідемічну засіб.
У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною дислипидемией аторвастатин знижує концентрацію в плазмі крові холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну В (апо-В), а також ��олестерина ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) та тригліцеридів (ТГ), викликає нестійке підвищення концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ).
Аторвастатин знижує концентрацію холестерину і ліпопротеїдів у плазмі крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестерину в печінці і збільшуючи число печінкових» рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ХС-ЛПНЩ.
Аторвастатин зменшує утворення ХС-ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ, викликає выраженн��е і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими якісними змінами ЛПНЩ-частинок, а також знижує концентрацію ХС-ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною спадковою родинною гіперхолестеринемією, стійкій до терапії іншими гіполіпідемічними засобами.
Аторвастатин у дозі від 10 мг до 80 мг знижує концентрацію холестерину на 30 % - 46 %, ХС-ЛПНЩ - на 41 % - 61 %, аполипопротеи-на-На - на 34 % - 50 % і ТГ - на 14 % - 33 %. Результати терапії схожі у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує концентрацію холестерину, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, апо-В та ТГ і підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує концентрацію холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності.
У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу ІІа і IIb за класифікацією Фредріксона середнє значення підвищення концентрації ХС-ЛПВЩ при ��ечении аторвастатином (10-80 мг) порівняно з вихідним показником становить 5,1 % - 8,7 % і не залежить від дози. Є значне дозозалежне зниження величини співвідношень: загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ на 29 % - 44 % і 37% - 55 %, відповідно. Антисклеротичний ефект аторвастатину є наслідком його впливу на стінки судин і компоненти крові. Аторвастатин пригнічує синтез ізопреноїдів, які є факторами росту клітин внутрішньої оболонки судин. Під дією аторвастатину поліпшується эндотелийзависимое расширеня кровоносних судин, знижується конценрация ХС-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, відбувається підвищення концентрації холестерину, ХС-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А.
Аторвастатин знижує в'язкість плазми й активність деяких факторів згортання і агрегації тромбоцитів. Завдяки цьому він покращує гемодинаміку і нормалізує стан системи згортання. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази також надають дію на метаболізм макрофагів, блокують їх активацію і попереджають розрив атеросклеротичної бляшки.
Аторвастатин-ЗЗ в дозі 80 мг достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень і показника смертності на 16 % після 16-тижневого курсу, а ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда, що на 26 %. У пацієнтів з різними вихідними концентраціями ХС-ЛПНЩ Аторвастатин-СЗ викликає зниження ризику ішемічних ускладнень і смертності (у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією, також як у чоловіків і жінок і у пацієнтів у віці молодше і старше 65 років).
Зниження концентрації в плазмі крові ХС-ЛПНЩ краще корелює з дозою препарату, ніж з його концентрацією в плазмі крові. Дозу підбирають з урахуванням терапевтичного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапевтичний ефект досягається через 2 тижні після початку терапії, досягає максимуму через 4 тижні і зберігається протягом усього періоду терапії.Фармакокінетика
Всмоктування
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо: час досягнення максимальної концентрації (ТСтах) в плазмі крові становить 1-2 години. У жінок максі��соціальна концентрація (Стах) аторвастатину на 20 % вище, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) - на 10 % нижче, ніж у чоловіків. Ступінь всмоктування та концентрація в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі.
Абсолютна біодоступність - близько 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - близько 30 %. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або при «першому проходженні» через печінку. Прийом їжі знижує швидкість і ступінь абсорбції препарату (на 25 % і 9 %, відповідно), про що свідчать результати визначення Cmax і AUC, проте зниження ХС-ЛПНЩ подібно з таким при прийомі аторвастатину натщесерце. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижче (Стах і AUC приблизно на 30 %), ніж після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в який приймають препарат.
Розподіл
Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язок з білкамиі плазми не менше 98 %. Відношення вмісту в еритроцитах/плазмі крові становить приблизно 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто - і парагідроксильованих похідних і різних продуктів (3-окислення. in vitro орто - та парагидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Приблизно 70 % зниження активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активных циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що ізофермент CYP3A4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації препарату в плазмі крові при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Аторвастатин не чинить клінічно значущого впливу на концентрацію в плазмі крові терфенадину, котоякий метаболізується, головним чином, ізоферментом CYP3A4, тому його істотний вплив на фармакокінетику інших субстратів ізоферменту CYP3A4 малоймовірно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Виведення
Аторвастатин та його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Період напіввиведення (Ті/2) аторвастатину становить близько 14 год, при цьому інгібуючий ефект викл��рата щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20 - 30 годин, завдяки їх наявності. Після прийому внутрішньо у сечі виявляється менше 2 % від прийнятої дози препарату.
Особливі групи пацієнтів Літні пацієнти
Концентрації аторвастатину в плазмі крові пацієнтів старше 65 років) вище (Cmax приблизно на 40 %, AUC приблизно на 30 %), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей в ефективності та безпечності препарату, або досягнення цілей гиполипидемической терапії �� літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено.
Діти
Дослідження фармакокінетики препарату у дітей не проводилися. Недостатність функції нирок
Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його вплив на показники ліпідного обміну, у зв'язку з цим зміна дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.
Аторвастатин не виводиться в ході гемодіалізу внаслідок інтенсивного зв'язування з білками плазми крові.
Досліджень застосування��ія аторвастатину у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності не проводився.
Недостатність функції печінки
Концентрація препарату значно підвищується (Смах приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (стадія В за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»),Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів Всесвітньої
організації охорони здоров'я (ВООЗ):дуже часто >1/10, часто-від > 1/100 до < 1/10 нечастоот > 1/1000 до < 1/100 рідко\0009от > 1/10000 д�� < 1/1000
дуже рідко < 1/10000, включаючи окремі повідомлення
частота невідома - небажані реакції з невідомою частотою (не може бути підрахована за наявними даними)
З боку нервової системи:
часто: головний біль, безсоння, запаморочення, парестезія, астенічний синдром;
нечасто: периферична нейропатія, амнезія, гіпестезія, «кошмарні» сновидіння;
З боку органів чуття: рідко: шум у вухах;
рідко: назофарингіт, носова кровотеча;
З боку серцево-судинніої системи:
серцебиття, симптоми вазо дилатації, мігрень, постуральна гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія;
З боку системи кровотворення: нечасто: тромбопитопения;
З боку дихальної системи: часто: біль у грудях;
З боку травної системи:
часто: запор, диспепсія, нудота, діарея, метеоризм (здуття живота), біль у животі;
нечасто: порушення смакового сприйняття, блювання, панкреатит, відрижка; рідко: гепатит, холестатична жовтяниця; дуже рідко: печінкова недостатність.
З боку опорно-рухового апарату:
часто: міалгія, артралгія, біль у спині, припухлість суглобів;
нечасто: міопатія, судоми м'язів;
рідко: міозит, рабдоміоліз, тендопатия (в деяких випадках з розривом сухожиль);
З боку сечостатевої системи: часто: інфекції сечовивідних шляхів;
нечасто: зниження потенції, вторинна ниркова недостатність;
З боку шкірних покривів: часто: шкірний висип, шкірний свербіж;
нечасто: кропив'янка, алопеція;
дуже рідко: ангіоневротичний набряк, алопеція, бульозні висипання, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз;
Алергічні реакції: часто: алергічні реакції; дуже рідко: анафілаксія;
Лабораторні показники:
нечасто: підвищення активності амінотрансфераз (АСТ, АЛТ), підвищення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК), лейкоцитурія; дуже рідко: гіперглікемія, гіпоглікемія;
Інші:
часто: периферичні набряки;
нечасто: слабкість, підвищена стомлюваність, пропасниця, анорексія, повели��ок в ток маси тіла, виникнення «пелени» перед очима.
У постмаркетинговому застосуванні статинів повідомлялося про такі небажані ефекти: втрата або зниження пам'яті, депресія, сексуальна дисфункція, гінекомастія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну, поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легенів (особливо при тривалому застосуванні), випадки иммуноопосредованной некротичної міопатії.
Причинно-наслідковий зв'язок деяких небажаних ефектів із застосуванням препарату Аторвастатин-ЗЗ, які розцінюють як «дуже рідкісні», не встановлено. При появі тяжких небажаних ефектів застосування препарату Аторвастатин-СЗ слід припинити.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком терапії препаратом Аторвастатин-СЗ пацієнтові необхідно призначити стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватись під час усього періоду лікування.
Дія на печінку
Як і при застосуванні інших гіполіпідемічних засобів цього класу, після лікування препаратом Аторваста��ін-СЗ відзначали помірне (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) підвищення активності «печінкових» трансаміназ АСТ та АЛТ. Стійке підвищення активності «печінкових» трансаміназ (більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) спостерігалось у 0,7 % пацієнтів, які отримували препарат Аторвастатин-СЗ. Частота подібних змін при застосуванні препарату в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % і 2,3 % відповідно. Підвищення активності «печінкових» трансаміназ зазвичай не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клініськими проявами. При зниженні дози препарату Аторвастатин-СЗ, тимчасовій або повній відміні препарату активність «печінкових» трансаміназ поверталася до вихідного рівня. Більшість пацієнтів продовжували прийом препарату Аторвастатин-СЗ у зниженій дозі без будь-яких клінічних наслідків.
До початку терапії, через 6 тижнів і 12 тижнів після початку застосування препарату Аторвастатин-ВЗ або після збільшення дози, а також під час всього курсу лікування необхідно контролювати показники функції печінки. Функцію печінки следуе�� дослідити також при появі клінічних ознак ураження печінки. У випадку підвищення активності «печінкових» трансаміназ їх активність слід контролювати до тих пір, поки вона не нормалізується. Якщо підвищення активності АСТ або АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми зберігається, рекомендується зниження дози або відміна препарату Аторвастатин-СЗ (див. розділ «Протипоказання»),
Препарат Аторвастатин-СЗ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які споживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Активне захворювання печінки або постійно підвищена активність «печінкових» трансаміназ плазми крові неясного генезу є протипоказанням до застосування препарату Аторвастатин-СЗ (див. розділ «Протипоказання»).
Дія на скелетні м'язи
У пацієнтів, які отримували препарат Аторвастатин-СЗ, відмічалася міалгія (див. розділ «Побічна дія»). Діагноз міопатії (біль у м'язах або м'язова слабкість у поєднанні з підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) більш ніж в 10 разів п�� порівняно з верхньою межею норми) слід припустити у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК. Терапію препаратом Аторвастатин-СЗ слід припинити у випадку вираженого підвищення активності КФК, при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, деяких антибіотиків, нефазодона, інгібіторів ВІЛ-протеази (індинавір, ритонавір), кількість��ицина, протигрибкових засобів - похідних азола, - і нікотинової кислоти в липидснижаюгцих дозах (більше 1 г/добу). Багато з цих препаратів інгібують метаболізм, опосередкований ізоферментом CYP3A4 і/або транспорт лікарських речовин. Відомо, що ізофермент CYP3A4 -основний ізофермент печінки, бере участь у біотрансформації аторвастатину. Призначаючи препарат Аторвастатин-СЗ у поєднанні з фібратами, імунодепресантами, колхіцином, нефазодоном, еритроміцином, кларитроміцином, хинупристином/далфопристином, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази ВІЛ або липидснижающими дозами нікотинової кислоти, лікар повинен ретельно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик. Слід регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців терапії і в період збільшення дози кожного з зазначених засобів. У разі необхідності комбінованої терапії слід розглядати можливість застосування більш низьких початкових і підтримуючих доз перерахованих вище засобів. У подібних ситуаціях можна річок��мендовать періодичний контроль активності КФК, хоча таке моніторування не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
При застосуванні препарату Аторвастатин-СЗ як і інших статинів описані окремі випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. При появі симптомів можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артериальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, метаболічні, ендокринні та водно-електролітні порушення і неконтрольовані судоми) терапію препаратом Аторвастатин-СЗ слід тимчасово припинити або повністю скасувати.
Увага! Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі незрозумілих болів або м'язової слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню хутранизмами
Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та іншими технічними пристроями, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія (Па тип за класифікацією Фредріксона);
Комбінована (змішана) гіперліпідемія ІІа і типи IIb за класифікацією Фредріксона);
Дисбеталипопротеинемия (ІІІ тип за классификації Фредріксона) (як доповнення до дієти);
Сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (IV тип за класифікацією Фредріксона), резистентна до дієти;
Р омозиготная сімейна гіперхолестеринемія при недостатній ефективності дієтотерапії та інших нефармакологічних методів лікування;
Профілактика серцево-судинних захворювань:
Первинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів без клінічних ознак ішемічної хвороби серця (ІХС), але які мають кілька факторів ризику її розвитку: озраст старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, генетична схильність, в тому числі на тлі дисліпідемії;
Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС з метою зниження зПротипоказання
Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.
Активне захворювання печінки або підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові неясного генезу більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми. нечасто: кропив'янка, алопеція;
дуже рідко: ангіоневротичний набряк, алопеція, бульозні висипання, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз;
Алергічні реакції: часто: алергічні реакції; дуже рідко: анафілаксія;
Лабораторні показники:
нечасто: підвищення активності амінотрансфераз (АСТ, AJIT), підвищення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК), лейкоцитурія; дуже рідко: гіперглікемія, гіпоглікемія;
Інші: часто: периферичні набряки;
нечасто: слабкість, підвищена уто��ляемость, гарячка, анорексія, збільшення маси тіла, виникнення «пелени» перед очима.
У постмаркетинговому застосуванні статинів повідомлялося про такі небажані ефекти: втрата або зниження пам'яті, депресія, сексуальна дисфункція, гінекомастія, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну, поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легенів (особливо при тривалому застосуванні), випадки иммуноопосредованной некротичної міопатії.
Причинно-наслідковий зв'язок деяких небажаних ефектів з застосуванням препарату Аторвастатин-СЗ, які розцінюють як «дуже рідкісні», не встановлено.
При появі тяжких небажаних ефектів застосування препарату Аторвастатин-СЗ слід припинити.
Вік до 18 років (недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки препарату у даній віковій групі).
Непереносимість лактози, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
Підвищена чутливість до сої та арахісу.
Вагітність і період грудного вигодовування.
r /> Застосування у жінок, які планують вагітність і не використовують надійних методів контрацепції.
З обережністю
Зловживання алкоголем, захворювання печінки в анамнезі, захворювання м'язової системи в анамнезі від застосування інших представників групи ГМГ-КоА-редуктази інгібіторів), тяжкі порушення водно-електролітного балансу, ендокринні (гіпертиреоз) та метаболічні порушення, тяжкі гострі інфекції (сепсис), артеріальна гіпотензія, цукровий діабет, неконтрольована епілепсія, великі хірургічні вмешательства, травми.
Застосування при вагітності і в період годування грудьми
Препарат Аторвастатин-СЗ протипоказаний при вагітності.
Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні користуватися адекватними методами контрацепції. Препарат Аторвастатин-СЗ можна призначати жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, якщо ймовірність вагітності у них дуже низька і пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода.
Препарат Аторвастатин-СЗ протипоказаний у період годування гр��дью. Невідомо, чи виводиться аторвастатин з грудним молоком. При необхідності призначення препарату в період лактації, грудне вигодовування необхідно припинити щоб уникнути ризику небажаних явищ у грудних дітей.Лікарська взаємодія
Ризик міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів,
антибіотиків (еритроміцин, кларитроміцин, хинупристин/далфопристин), нефазодона, інгібіторів ВІЛ-протеази (індинавір, ритонавір), колхіцину, противогрибковых засобів - похідних азола, - і нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу) (див. розділ «Особливі вказівки»).
Інгібітори ізоферменту CYP3A4
Оскільки аторвастатин метаболізується ізоферментом CYP3A4, сумісне застосування аторвастатину з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 може призводити до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Ступінь взаємодії та потенціювання ефекту визначаються варіабельністю впливу на ізофермент CYP3A4.
Інгібітори транспортного білка ОАТР1В1
Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортного білка ОАТР1В1. Інгібітори ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біо доступність аторвастатину. Так, спільне застосування аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові у 7,7 рази. При необхідності одночасного застосування з циклоспорином доза препарату Аторвастатин-СЗ не повинна перевищувати 10 мг/добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Еритроміцин/кларитроміцин
При��ремінному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (по 500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (по 500 мг 2 рази на добу), які інгібують ізофермент CYP3A4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. розділ «Особливі вказівки»). Слід дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з кларитроміцином.
Інгібітори протеаз
Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори ізоферменту CYP3A4, супроводжується збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові (при одночасному застосуванні з еритроміцином Стах аторвастатину збільшується на 40 %).
Поєднання інгібіторів протеаз
Пацієнтам, які приймають інгібітори протеази ВІЛ і інгібітори гепатиту С слід дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину. У пацієнтів, які приймають телапревир або комбінацію препаратів типранавир/ритонавір, доза препарату Аторвастатин-СЗ не повинна перевищувати 10 мг/добу. Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази В��Год типранавир плюс ритонавір або інгібітор протеази гепатиту С телапревир, слід уникати одночасного прийому препарату Аторвастатин-СЗ. Пацієнтам, які приймають інгібітори протеази ВІЛ лопінавір плюс ритонавір, слід виявляти обережність при призначенні препарату Аторвастатин-СЗ і повинна бути призначена найнижча необхідна доза. У пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір плюс ритонавір, дарунавір плюс ритонавір, фосампренавир або фосампренавир плюс ритонавір, доза препарату Аторвастатин-СЗ не повинна перевищуватипідвищити 20 мг і препарат повинен застосовуватися з обережністю. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази гепатиту С боцепревир, доза препарату Аторвастатин-СЗ не повинна перевищувати 40 мг і рекомендується ретельний клінічний моніторинг.
Дилтіазем
Сумісне застосування аторвастатину у дозі 40 мг з дилтіаземом у дозі 240 мг, призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Кетоконазол, спіронолактон і циметидин.
Слід проявляти обережність при одночасному применении аторвастатину з препаратами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.
Ітраконазол
Одночасне застосування аторвастатину в дозах від 20 мг до 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг призводило до збільшення значення AUC аторвастатину. Слід дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з ітраконазолом.
Грейпфрутовий сік
Оскільки грейпфрутовий сік містить один або більше компо��нтів, які інгібують ізофермент CYP3A4, його надмірне споживання (понад 1,2 л на день) може викликати збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Індуктори ізоферменту CYP3A4
Сумісне застосування аторвастатину з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, эфавирензом, фенітоїном або рифампіцином) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Внаслідок подвійного механізму взаємодії з рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4 та інгібітором транспортного білка гепатоцитів ОАТР1В1), ре��омендуется одночасне застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину призводить до істотного зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Антациди
Одночасний прийом внутрішньо суспензії, яка містить магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, знижував концентрацію аторвастатину в плазмі крові приблизно на
35 %, однак ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при цьому не змінювався.
Феназон
Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназона, тому взаємодія з іншими препаратами, що метаболізуються тими ж ізоферментами цитохрому, не очікується.
Колестипол
При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася приблизно на 25 %; однак гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину та колестиполу перевершував такий кожного препарату окремо.
Дигоксин
При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові не змінювалися. Однак при применении дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг/добу. концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20 %. Пацієнти, які отримують дигоксин у комбінації з аторвастатином, вимагають відповідного спостереження.
Азитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг 1 раз на добу і азитроміцину в дозі 500 мг 1 раз на добу концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалася.
Пероральні контрацептиви
При одночасному застосуванні аторвастатину та перорального контрацептиву, що містить нор��тистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норэтистерона та етинілестрадіолу приблизно на 30 % та 20 %, відповідно. Цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, що приймає аторвастатин.
Терфенадин
При одночасному застосуванні аторвастатину і терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено.
Варфарин
Одночасне застосування аторвастатину з варфарином може в перші дні збільшувати вплив варфарину на покипоказники згортання крові, зменшення протромбінового часу). Цей ефект зникає після 15 днів одночасного застосування зазначених препаратів.
Амлодипін
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг та амлодипіну в дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину у рівноважному стані не змінювалася.
Інша супутня терапія
У клінічних дослідженнях аторвастатин застосовувався в поєднанні з гіпотензивними засобами та естрогенами в рамках замісної терапії; ознак клінічно значущого нежелательного взаємодії не відзначено; дослідження взаємодії із специфічними засобами не проводилися.
