Дозировка
Лечение проводят на фоне стандартной диеты для пациентов с гиперхолестеринемией. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от исходного уровня холестерина. Принимают внутрь. Начальная доза обычно составляет 10 мг 1 раз/сут. Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. При необходимости дозу можно постепенно увеличить с интервалом 4 недели и более. Максимальная суточная доза - 80 мг.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Состав
1 таб.
аторвастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 124 мг, кальция карбонат - 66 мг, повидон К30 - 12 мг, кроскармеллоза натрия - 13.5 мг, натрия стеарилфумарат - 3 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 60 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II, в т. ч. спирт поливиниловый, частично гидролизованный, - 3.96 мг, макрогол 3350 - 1.1115 мг, тальк - 1.8 мг, титана диоксид - 1.7253 мг, лецитин соевый - 0.315 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0.0054 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0.0459 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0.0369 мг.
Фармакологическое действие
Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.
Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.
Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.
Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.
Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.
Фармакокинетика
Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая - около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие "первого прохождения" через печень, преимущественно в месте действия.
Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
T1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.
Связывание с белками плазмы составляет 98%.
Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: > 1% - бессонница, головокружение; < 1% - головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.
Со стороны органов чувств: < 1% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 1% - боль в груди; < 1% - сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.
Со стороны системы кроветворения: < 1% - анемия, лимфоаденопатия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: > 1% - бронхит, ринит; < 1% - пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: > 1% - тошнота; < 1% - изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.
Со стороны костно-мышечной системы: > 1% - артрит; < 1% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).
Со стороны мочеполовой системы: > 1% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.
Дерматологические реакции: > 1% - алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.
Со стороны эндокринной системы: < 1% - гинекомастия, мастодиния.
Со стороны обмена веществ: < 1% - увеличение массы тела, обострение подагры.
Аллергические реакции: < 1% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Лабораторные показатели: < 1% - гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.
При появлении на фоне лечения симптомов миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.
Риск миопатии во время лечения аторвастатином повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.
Существует вероятность развития следующих побочных реакций, однако не во всех случаях установлена четкая связь с приемом аторвастатина: судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота, алопеция, зуд, сыпь, импотенция, гипергликемия и гипогликемия.
У детей опыт применения аторвастатина в дозе до 80 мг/сут ограничен.
С осторожностью применяют аторвастатин у пациентов с хроническим алкоголизмом.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия при неэффективности диетотерапии, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при неэффективности диетотерапии.
Противопоказания
Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; повышенная чувствительность к аторвастатину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: заболевания печени в активной стадии.
До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении аторвастатина с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови.
Дилтиазем, верапамил, израдипин ингибируют изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, поэтому при одновременном применении с этими блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличение риска развития миопатии.
При одновременном применении итраконазола значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие ингибирования итраконазолом его метаболизма в печени, который происходит при участии изофермента CYP3A4; повышение риска развития миопатии.
При одновременном применении колестипола возможно уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови, при этом гиполипидемический эффект усиливается.
При одновременном применении антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина примерно на 35%.
При одновременном применении циклоспорина, фибратов (в т.ч. гемфиброзила), противогрибковых препаратов производных азола, никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.
При одновременном применении эритромицина, кларитромицина умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме, повышается риск развития миопатии.
При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови.
При одновременном применении ингибиторов протеаз повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, т.к. ингибиторы протеаз являются ингибиторами изофермента CYP3А4.
(5883)
Дозування
Лікування проводять на фоні стандартної дієти для пацієнтів з гіперхолестеринемією. Дозу встановлюють індивідуально, залежно від вихідного рівня холестерину. Приймають внутрішньо. Початкова доза зазвичай становить 10 мг 1 раз/добу. Ефект проявляється протягом 2 тижнів, а максимальний ефект - протягом 4 тижнів. При необхідності дозу можна поступово збільшити з інтервалом 4 тижні і більше. Максимальна добова доза - 80 мг.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двояковыпуклые; на поперечному розрізі ядро таблетки білого або майже білого кольору.Склад
1 таб.
аторвастатин (у формі кальцієвої солі) 20 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 124 мг, кальцію карбонат - 66 мг, повідон К30 - 12 мг, натрію кроскармелоза - 13.5 мг, натрію стеарилфумарат - 3 мг, кремнію діоксид колоїдний - 1.5 мг, целюлоза мікрокристалічна - 60 мг.
Склад плівкової оболонки: Опадрай II, в т. ч. спирт полівініловий, частково гідролізований, - 3.96 мг, макрогол 3350 - 1.1115 мг, тальк - 1.8 мг, титану діоксид - 1.7253 мг, лецитин соев��ї - 0.315 мг, алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін - 0.0054 мг, алюмінієвий лак на основі барвника азорубін - 0.0459 мг, алюмінієвий лак на основі барвник пунцовий [Понсо 4R] - 0.0369 мг.Фармакологічна дія
Гіполіпідемічна засіб з групи статинів. За принципом конкурентного антагонізму молекула статину зв'язується з тією частиною рецептора коензиму А, де прикріплюється ГМГ-КоА-редуктаза. Інша частина молекули статину інгібує процес перетворення гидроксиметилглутарата у мевалонат, проміжний продукт у синтезі молекулярному р��ли холестерину. Інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази призводить до серії послідовних реакцій, в результаті яких знижується внутрішньоклітинний вміст холестерину і відбувається компенсаторне підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів і відповідно прискорення катаболізму холестерину (Xc) ЛПНЩ.
Гіполіпідемічний ефект статинів пов'язане зі зниженням рівня загального Хс за рахунок Хс-ЛПНЩ. Зниження рівня ЛПНЩ є дозозалежним і має не лінійний, а експоненціальний характер. Інгібуючий ефект аторвастатину відносно РМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю його циркулюючих метаболітів.
Статини не впливають на активність ліпопротеїнової і гепатической ліпаз, не роблять істотного впливу на синтез і катаболізм вільних жирних кислот, тому їх вплив на рівень ТГ вдруге і опосередковано через їх основні ефекти зі зниження рівня Хс-ЛПНЩ. Помірне зниження рівня ТГ при лікуванні статинами, мабуть, пов'язано з експресією ремнантных (апо Е) рецепторів на поверхні гепатоцитів, що беруть участь у катаболізм ЛППП, упорядаве яких приблизно 30% ТГ. Порівняно з іншими статинами (за винятком розувастатина) аторвастатин викликає більш виражене зниження рівня ТГ.
Крім гіполіпідемічної дії, статини надають позитивний вплив при дисфункції ендотелію (доклінічний ознака раннього атеросклерозу), на судинну стінку, стан атероми, покращують реологічні властивості крові, володіють антиоксидантними, антипролиферативными властивостями.
Аторвастатин знижує рівень холестерину у хворих з гомозиготною родинною гиперхолестеринемией, яка зазвичай не піддається терапії гіполіпідемічними засобами.Фармакокінетика
Аторвастатин швидко абсорбується з ШКТ. Абсолютна біодоступність низька - близько 12%, що обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і/або внаслідок "першого проходження" через печінку, переважно у місці дії.
Аторвастатин метаболізується за участі ізоферменту CYP3A4 з утворенням ряду речовин, які є інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази.
T1/2 з плазми становить близько 14 год, хоча T1/2 активності інгібітора ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 год, що зумовлено участю активних метаболітів.
Зв'язування з білками плазми становить 98%.
Аторвастатин виводиться у формі метаболітів переважно з жовчю.Побічні дії
З боку нервової системи: > 1% - безсоння, запаморочення; < 1% - головний біль, астенія, нездужання, сонливість, жахливі сновидіння, парестезії, периферична невропатія, амнезія, емоційна лабільність, атаксія, параліч лицьового нерва, гіперкінези, мігрень, депрессия, гіпестезія, втрата свідомості.
З боку органів чуття: < 1% - амбліопія, дзвін у вухах, сухість кон'юнктиви, порушення акомодації, крововилив в сітчасту оболонку ока, глухота, глаукома, паросмія, втрата смакових відчуттів, збочення смаку.
З боку серцево-судинної системи: > 1% - біль у грудях; < 1% - серцебиття, симптоми вазодилатації, ортостатична гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія, стенокардія.
З боку системи кровотворення: < 1% - анемія, лімфоаденопатія, тромбоцитопенія.
Зі сторони дихальної системи: > 1% - бронхіт, риніт; < 1% - пневмонія, диспное, загострення бронхіальної астми, носова кровотеча.
З боку травної системи: > 1% - нудота; < 1% - печія, запор або діарея, метеоризм, гастралгія, біль у животі, зниження або підвищення апетиту, сухість у роті, відрижка, дисфагія, блювання, стоматит, езофагіт, глосит, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит, гепатит, жовчна коліка, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, панкреатит, холестатична жовтяниця, порушення функції печінки, ректальна кровотеча, мелена, кровоточивість ясен, тенезми.
З боку кістково-м'язової системи: > 1% - артрит; < 1% - судоми м'язів ніг, бурсит, тендосиновіт, міозит, міопатія, артралгія, міалгія, рабдоміоліз, кривошия, м'язовий гіпертонус, контрактури суглобів, набряклість суглобів, тендопатия (в деяких випадках з розривом сухожиль).
З боку сечостатевої системи: > 1% - урогенітальні інфекції, периферичні набряки; < 1% - дизурія (у т. ч. поллакіурія, ніктурія, нетримання сечі або затримка сечовипускання, імпера��ивные позиви на сечовипускання), лейкоцитурія, нефрит, гематурія, вагінальне кровотеча, нефроуролитиаз, метрорагія, епідидиміт, зниження лібідо, імпотенція, порушення еякуляції.
Дерматологічні реакції: > 1% - алопеція, ксеродермія, фотосенсибілізація, підвищене потовиділення, екзема, себорея, екхімози, петехії.
З боку ендокринної системи: < 1% - гінекомастія, мастодиния.
З боку обміну речовин: < 1% - збільшення маси тіла, загострення подагри.
Алергічні реакції: < 1% - шкірний свербіж, шкірний висип, контактний дерматит, рідко - кропив'янка, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, анафілаксія, багатоформна ексудативна еритема (у т. ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Лабораторні показники: < 1% - гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення сироваткової КФК, альбумінурія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
До початку і під час лікування аторвастатином, особливо при появі симптомів ураження печінки, необхідно контролювати показники функції печінки. При підвищення�� рівня трансаміназ їх активність слід контролювати аж до нормалізації. Якщо активність АСТ або АЛТ більш ніж в 3 рази перевищує норму, зберігається, рекомендується зниження дози або відміна аторвастатину.
При появі на фоні лікування симптомів міопатії потрібно визначити активність КФК. Якщо значне підвищення рівня КФК, що зберігається, рекомендується понизити дозу або відмінити аторвастатин.
Ризик міопатії під час лікування аторвастатином підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, эритр��мицина, протигрибкових препаратів, які належать до азолам, і ніацину.
Існує ймовірність розвитку таких побічних реакцій, проте не у всіх випадках встановлено чіткий зв'язок з прийомом аторвастатину: судоми м'язів, міозит, міопатія, парестезії, периферична невропатія, панкреатит, гепатит, холестатична жовтяниця, анорексія, блювання, алопеція, свербіж, висип, імпотенція, гіперглікемія та гіпоглікемія.
У дітей досвід застосування аторвастатину у дозі до 80 мг/добу обмежений.
З обережністю застосовують аторвастатин у хворим��ів з хронічним алкоголізмом.Свідчення
Первинна гіперхолестеринемія при неефективності дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія, гетерозиготна і гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія при неефективності дієтотерапії.Протипоказання
Захворювання печінки в активній стадії, підвищення активності трансаміназ сироватки більш ніж в 3 рази неясного генезу, вагітність, лактація (грудне вигодовування), жінки репродуктивного віку, які не застосовують надійні засоби контрацепції; пов��шенная чутливість до аторвастатину.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Аторвастатин протипоказаний до застосування при вагітності і в період лактації (грудного вигодовування).
Невідомо, чи виділяється аторвастатин з грудним молоком. Враховуючи можливість небажаних явищ у грудних дітей, при необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.
Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні користуватися адекватвими методами контрацепції. Аторвастатин можна застосовувати у жінок репродуктивного віку тільки у тому випадку, якщо ймовірність вагітності дуже низька, а пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказання: захворювання печінки в активній стадії.
До початку і під час лікування аторвастатином, особливо при появі симптомів ураження печінки, необхідно контролювати показники функції печінки. При підвищенні рівня трансаміназ їх активність сліддме контролювати аж до нормалізації. Якщо активність АСТ або АЛТ більш ніж в 3 рази перевищує норму, зберігається, рекомендується зниження дози або відміна аторвастатину.Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні аторвастатину з дигоксином незначно підвищується концентрація дигоксину в плазмі крові.
Дилтіазем, верапаміл, ізрадипін інгібують ізофермент CYP3A4, який бере участь у метаболізмі аторвастатину, тому при одночасному застосуванні з цими блокаторами кальцієвих каналів можливий підвищенийие концентрації аторвастатину у плазмі крові і збільшення ризику розвитку міопатії.
При одночасному застосуванні ітраконазолу значно підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові, мабуть, внаслідок інгібування ітраконазолом його метаболізму в печінці, який відбувається за участю ізоферменту CYP3A4; підвищення ризику розвитку міопатії.
При одночасному застосуванні колестиполу можливе зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові, при цьому гіполіпідемічний ефект посилюється.
За однетимчасове застосування антациди, що містять магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, знижують концентрацію аторвастатину приблизно на 35%.
При одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів (у т. ч. гемфиброзила), протигрибкових препаратів похідних азола, нікотинової кислоти підвищується ризик розвитку міопатії.
При одночасному застосуванні еритроміцину, кларитроміцину помірно підвищується концентрація аторвастатину в плазмі, підвищується ризик розвитку міопатії.
При одночасному застосуванні етинілестрадіолу, норэтистерон (норетиндрону) незначно підвищується концентрація етинілестрадіолу, норэтистерона і (норетиндрону) в плазмі крові.
При одночасному застосуванні інгібіторів протеаз підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові, оскільки інгібітори протеаз є інгібіторами ізоферменту CYP3A4.
