Дозировка
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом лечения препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Для большинства пациентов – 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель терапии и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %). Недостаточность функции печени При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Недостаточность функции почек Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при терапии препаратом, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пожилые пациенты Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение в комбинации с другими лекарственными препаратами При необходимости одновременного применения с циклоспорином доза препарата не должна превышать 10 мг в сутки (см. раздел «Особые указания»). Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ протеазы, ингибиторами гепатита С, кларитромицином и итраконазолом.
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета. На изломе ядро белого цвета.
Состав
Активное вещество: аторвастатин кальция тригидрат – 86,74 мг, в пересчете на аторвастатин –80,00 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) – 131,46 мг,
целлюлоза микрокристаллическая – 60,00 мг, натрия лаурилсульфат – 2,00 мг, повидон-К25 –10,00 мг, кальция карбонат – 70,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 16,00 мг, магния стеарат – 3,80 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза – 6,84 мг, макрогол-4000 – 1,80 мг,титана диоксид – 3,24 мг, краситель железа оксид красный – 0,120 мг.
Фармакологическое действие
Синтетическое гиполипидемическое средство. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалонат – предшественник стеролов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает
концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина B (Апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и, увеличивая число «печеночных»
рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными
качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к
терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию общего холестерина на 30-46 %,
ХС-ЛПНП – на 41-61 %, Апо-В – на 34-50 % и ТГ – на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами
гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа ??a и ??b по Фредриксону среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не
зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 %. У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает смертельный и несмертельный исход ишемической болезни сердца (ИБС) в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска.
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови - 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация
аторвастатина (Cmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются
пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность – около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковыми при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. In vitro орто- и
парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения
активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изоферментCYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромици а, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4. поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь, в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижений целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации
Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%;
нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая отдельные сообщения) - менее 0,01%, частота неизвестна – не может быть
подсчитана по имеющимся данным.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - ангионевротический отек; анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений, бессонница, «кошмарные» сновидения; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - депрессия.
Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - «шум» в ушах, очень редко - потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области; частота неизвестна -
интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, метеоризм, запор, диспепсия, диарея; нечасто - отрыжка, рвота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко -печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, «припухлость» суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко – гинекомастия; частота неизвестна -импотенция.Общие нарушения: нечасто - астения, слабость, боль в груди, периферические отеки,повышение температуры тела, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, анорексия.
Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия, гипогликемия, повышение активности
«печеночных» трансаминаз.
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглоби
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии препаратом Аторвастатин пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени.
Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема Аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Аторвастатином. Пациенты, у которых отмечается повышение активности ферментов, должны находиться под контролем до возвращения активности ферментов в норму. В случае стойкого повышения активности АЛТ или АСТ до уровня, превышающего более чем в 3 раза ВГН, рекомендуется снизить дозу Аторвастатина или прекратить лечение.
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служат противопоказанием к назначению Аторвастатина.
Лечение Аторвастатином, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует обсуждать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным
повышением активности КФК. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если
они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р4503А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием изофермента CYP 3A4.
Назначая Аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в
липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При применении Аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию
Аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом терапии препаратом Аторвастатин необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема статинов.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м2 , повышенная концентрация тиреотропного гормона, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови.
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких.
Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния пациента (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца,
недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным
инфарктом миокарда в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно неопределенно, в
связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами О неблагоприятном влиянии Аторвастатина на способность управлять автотранспортными
средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.
Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.
Показания
• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона);
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типа IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к гипохолестериновой диете);
• семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к гипохолестериновой диете;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
• первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осл
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН).
Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе).
Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции.
Беременность, период грудного вскармливания.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, заболевания скелетных мышц, сахарный диабет.
ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать адекватные средства контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения аторвастатина во время беременности. В случае диагностирования беременности, прием препарата должен быть прекращен как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина,
противогрибковых средств – производных азола, - и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к
увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффект потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Одновременное применение аторвастатина с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
Ингибиторы транспортного белка OATP1B1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность
аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут. приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких
реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимально эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4,
наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Дилтиазем
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать
увеличение концентрации аторвастатина в плазме кровИндукторы изофермента цитохрома CYP3A4 Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином, фенитоином, препаратами Зверобоя продырявленного) может
приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и
ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако
степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.
Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин и физудовую кислоту. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой
кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость
одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в
каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при
одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Другая сопутствующая терапия В клинических исследованиях аторвастатин применяли одновременно с гипотензивными препаратами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводилось.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира,
саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампревир, фосампревир с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир),
кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу
аторвастатина.
Подробнее см инструкцию
(5880)
Дозування
Всередину. Приймати в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Перед початком лікування препаратом слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою дієти, фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання. При призначенні препарату пацієнту необхідно рекомендувати стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього періоду терапії. Доза препарату варіюється від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу та титрується з урахуваннямм вихідної концентрації ХС-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального ефекту на проведену терапію. Максимальна добова доза препарату для одноразового прийому становить 80 мг. На початку лікування та/або під час підвищення дози препарату необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентрацію ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу препарату. Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія Для більшості пацієнтів – 10 мг 1 раз на добу; терапевтична дія проявляється протягом 2 тижнів терапії і зазвичай досягає максимуму протягом 4-х тижнів. При тривалому лікуванні ефект зберігається. Гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія У більшості випадків призначають по 80 мг 1 раз на добу (зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 18-45 %). Недостатність функції печінки При недостатності функції печінки дозу препарату необхідно знижувати, при регулярному контролі активності «печінкових» трансаміназ: аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Недостатність функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при терапії препаратом, тому коригування дози препарату не потрібно. Літні пацієнти Відмінностей в ефективності, безпеки або терапевтичному ефекті препарату у літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено і корекції дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування у комбінації з іншими лікарськими препаратами При необхідності одночасного застосування з циклоспорином доза препарату не повинна превыша��ь 10 мг на добу (див. розділ «Особливі вказівки»). Слід дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами ВІЛ-протеази, інгібіторами гепатиту С, кларитроміцином та ітраконазолом.Передозування
Специфічного антидоту для лікування передозування препаратом немає. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування по мірі необхідності. Необхідний контроль функції печінки і активності креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові. Оскільки препарат а��активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
Таблетки круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до світло-рожевого кольору. На зламі ядро білого кольору.Склад
Активна речовина: аторвастатин кальцію тригідрат – 86,74 мг, у перерахуванні на аторвастатин -80,00 мг.
Допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) – 131,46 мг,
целюлоза мікрокристалічна – 60,00 мг, натрію лаурилсульфат – 2,00 мг повідон-К25 -10,00 мг, кальцію карбонат – 70,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрію – 16,00 мг, магнію стеарат – 3,80 мг.
Допоміжні речовини (оболонка): гіпромелоза – 6,84 мг, макрогол-4000 – 1,80 мг,титану діоксид – 3,24 мг, барвник заліза оксид червоний – 0,120 мг.Фармакологічна дія
Синтетичне гіполіпідемічну засіб. Аторвастатин – селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), ключового ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалонат – попередник стеролів, включаючи холестерин.
У пацієнтів й індустріаль��тов з гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною дислипидемией аторвастатин знижує
концентрацію в плазмі крові загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну B (Апо-В), а також холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) та тригліцеридів (ТГ), викликає нестійке підвищення концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ).
Аторвастатин знижує концентрацію холестерин�� і ліпопротеїнів у плазмі, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестерину в печінці і збільшуючи число печінкових»
рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ХС-ЛПНЩ.
Аторвастатин зменшує утворення ХС-ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ, викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими
якісними змінами ЛПНЩ-частинок, а також знижує концентрацію ХС-ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною спадковою сімейної гиперхолест��ринемией, стійкою до
терапії іншими гіполіпідемічними засобами. Аторвастатин у дозі від 10 мг до 80 мг знижує концентрацію загального холестерину на 30-46 %,
ХС-ЛПНЩ – на 41-61 %, Апо-В – на 34-50 % і ТГ – на 14-33 %. Результати терапії схожі у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейными формами
гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує концентрацію загального холес��єріна, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, Апо-В та ТГ і підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує концентрацію холестерину ліпопротеїнів проміжної щільності. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу ??a і ??b за Фредриксоном середнє значення підвищення концентрації ХС-ЛПВЩ при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) порівняно з вихідним показником становить 5,1-8,7% і не
залежить від дози. Є значне дозозалежне зниження величини співвідношень: загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ на 29-44 % і 37-55 %, відповідно.
Аторвастатин у дозі 80 мг достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень і показника смертності на 16% після 16-тижневого курсу, а ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда, що на 26 %. У пацієнтів з різними вихідними концентраціями ХС-ЛПНЩ аторвастатин спричиняє зниження ризику ішемічних ускладнень і смертності (у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією, також як у чоловіків і жінок і у пацієнтів у віці молодше і стар��е 65 років). Зниження концентрації у плазмі крові ХС-ЛПНЩ краще корелює з дозою препарату, ніж з його концентрацією в плазмі крові. Дозу підбирають з урахуванням терапевтичного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапевтичний ефект досягається через 2 тижні після початку терапії, досягає максимуму через 4 тижні і зберігається протягом усього періоду терапії.
Аторвастатин у дозі 10 мг знижує смертельний і несмертельний результат ішемічної хвороби серця (ІХС) у порівнянні з плацебо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією �� трьома і більше факторами ризику.Фармакокінетика
Всмоктування
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо: час досягнення максимальної концентрації (TCmax) у плазмі крові - 1-2 ч. У жінок максимальна концентрація
аторвастатину (Cmax) на 20 % вище, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – на 10 % нижче, ніж у чоловіків. Ступінь всмоктування та концентрація в плазмі крові підвищуються
пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність – близько 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або при «першому проходженні» через печінку. Прийом їжі дещо знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату (на 25 % і 9% відповідно, про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), однак зниження ХС-ЛПНЩ схоже з такими при прийомі аторвастатину натщесерце. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижче (Cmax і AUC приблизно на 30 %), чем після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в який приймають препарат.
Розподіл
Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язок з білками плазми не менше 98 %. Відношення вмісту в еритроцитах/плазмі крові становить приблизно 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто - і пара-гидроксилированных похідних і різних продуктів ?-окисления. In vitro орто - та
парагидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Приблизно 70 % зниження
активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що изоферментСУР3А4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові при одночасному прийомі эритромици а, кітякий є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показали, що аторвастатин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Аторвастатин не чинить клінічно значущого впливу на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується, головним чином, ізоферментом CYP3A4. тому його істотний вплив на фармакокінетику інших субстратів ізоферменту CYP3A4 малоймовірно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Виведення
Аторвастатин та його метаболіти виводяться, р��авным чином, через кишечник з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Період напіввиведення (T1/2) становить близько 14 год, при цьому інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20-30 год завдяки наявності їх. Після прийому всередину, у сечі виявляється менше 2 % від прийнятої дози препарату.
Особливі групи пацієнтів
Літні пацієнти
Донцентрации аторвастатину в плазмі крові пацієнтів старше 65 років) вище (Cmax приблизно на 40 %, AUC приблизно на 30 %), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей в ефективності та безпечності препарату, або досягнень цілей гиполипидемической терапії у літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено.
Діти
Дослідження фармакокінетики препарату у дітей не проводилися.
Недостатність функції нирок
Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або вплив на показники ліпідного обміну, у зв'язку з цим зміна дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Аторвастатин не виводиться в ході гемодіалізу внаслідок інтенсивного зв'язування з білками плазми крові.
Недостатність функції печінки
Концентрація аторвастатину значно підвищується (Cmax приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією
Чайлд-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).Побічні дії
Годастота розвитку побічних ефектів класифіковано згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто - не менше 10%; часто - не менше 1%, але менше 10%;
нечасто - не менше 0,1%, але менш 1%; рідко - не менше 0,01%, але менше 0,1%; дуже рідко (включаючи окремі повідомлення) - менше 0,01%, частота невідома – не може бути
підрахована за наявними даними.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: часто - алергічні реакції; дуже рідко - ангіоневротичний набряк; анафілактичний шок.
З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - запаморочення, парестезія, гіпестезія, амнезія, порушення смакових відчуттів, безсоння, «кошмарні» сновидіння; рідко - периферична нейропатія; частота невідома - депресія.
З боку органа зору: нечасто - зниження чіткості зору; рідко - порушення зорового сприйняття.
З боку органа слуху й лабіринтові порушення: нечасто - шум» у вухах; дуже рідко - втрата слуху.
З боку дихальної системи, органів грудної��ой клітки та середостіння: часто - назофарингіт, носова кровотеча, біль у глоткової-гортанний області; частота невідома -
інтерстиціальне захворювання легень.
З боку травного тракту: часто - нудота, метеоризм, запор, диспепсія, діарея; нечасто - відрижка, блювота, біль у животі, панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко - гепатит; рідко - холестаз; дуже рідко -печінкова недостатність, холестатична жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - алопеція, шкірний висип, допівденний свербіж, кропив'янка; рідко - бульозний дерматит, мультиформна еритема; дуже рідко - синдром
Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто - міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язовий спазм, біль у спині, «набряк» суглобів; нечасто - біль у шиї, м'язова слабкість; рідко - міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендинопатия, ускладнена розривом сухожилля; частота невідома – иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.
З боку репродуктивної системи: дуже рідко – гінекомастія; частота невідома -імпотенція.Загальні порушення: нечасто - астенія, слабкість, біль у грудях, периферичні набряки,підвищення температури тіла, підвищена втомлюваність, збільшення маси тіла, анорексія.
Лабораторні показники: часто - гіперглікемія, підвищення активності креатинфосфокінази в сироватці крові; нечасто - лейкоцитурія, гіпоглікемія, підвищення активності
«печінкових» трансаміназ.
При застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), в тому чипереміщення та аторвастатину, відзначалися випадки підвищення глікозильованого гемоглобиОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком терапії препаратом Аторвастатин пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, якої він повинен дотримуватись під час усього періоду лікування.
Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження концентрації ліпідів у крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки.
Функцію печінки необхідно контролювати перед��алом терапії, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому Аторвастатину та після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад, кожні 6 місяців. Підвищення активності «печінкових» ферментів у сироватці крові може спостерігатися протягом терапії Аторвастатином. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності ферментів, повинні перебувати під контролем до повернення активності ферментів в норму. У разі стійкого підвищення активності АЛТ або АСТ до рівня, що перевищує більш ніж у 3 рази ВМН, рекомендується знизити дозу Аторваст��тіна або припинити лікування.
Аторвастатин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають алкоголем і/або мають захворювання печінки. Активне захворювання печінки або стійке підвищення активності амінотрансфераз неясного генезу служать протипоказанням до призначення Аторвастатину.
Лікування Аторвастатином, як і іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію. Діагноз міопатії (біль і слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВМН) слід обговореннядати у пацієнтів з поширеними міалгія, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим
підвищенням активності КФК. Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно повідомити лікаря про появу непояснених болю або слабкості у м'язах, якщо
вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. Терапію Аторвастатином слід припинити у випадку вираженого підвищення активності КФК або при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищувався при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу) або азолових протигрибкових засобів. Багато з цих препаратів інгібують метаболізм, опосередкований цитохромом Р4503А4, та/або транспорт лікарських засобів. Аторвастатин біотрансформується під дією ізоферменту CYP 3A4.
Призначаючи Аторвастатин у комбінації з фібратами, еритроміцином, імуносупресивними засобами, азоловими протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою в
/> ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу), слід ретельно зважити очікувану користь і ризик лікування і регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози будь-якого препарату. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії.
При застосуванні Аторвастатину, як і інших засобів цього класу, описані випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Терапію
Аторвастатином слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозна операція, травма, тяжкі обмінні, ендокринні і водно-електролітні порушення і неконтрольовані судоми).
Перед початком терапії препаратом Аторвастатин необхідно спробувати домогтися контролю гіпер��олестеринемии шляхом адекватної дієтотерапії, підвищення фізичної активності, зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням і лікування інших станів. Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.
При застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), в тому числі і аторвастатину, відзначалися випадки підвищення глікозильованого гемоглобіну та концентрації глюкози в плазмі крові натще. Тим не менше, ризик гіперглікемії нижче, ніж ступінь зниження ризику судинних ускладнень на фоні прийому статинів.
Пацієнти, які відносяться до групи ризику (концентрація глюкози в крові натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла більше 30 кг/м2 , підвищена концентрація тиреотропного гормону, артеріальна гіпертензія), повинні перебувати під медичним контролем, включаючи контроль біохімічних параметрів крові.
На тлі терапії деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), особливо на тлі тривалої терапіі відзначалися поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень.
Можуть спостерігатися задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану пацієнта (підвищена стомлюваність, зниження маси тіла та лихоманка). У випадку, якщо у пацієнта підозрюється інтерстиціальне захворювання легень, слід відмінити терапію аторвастатином.
Профілактика інсульту за допомогою активного зниження концентрації холестерину В ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця,
нещодавно перенесших інсульт або транзиторну ішемічну атаку, на початковому етапі, що отримували аторвастатин в дозі 80 мг, була відзначена більш висока частота випадків розвитку геморагічного інсульту, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Підвищений ризик особливо був помітний у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним
інфаркт міокарда в анамнезі на початку дослідження. У даної групи пацієнтів співвідношення користь/ризик при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг досить невизначено,
зв'язку з цим перед початком тера��ії слід ретельно оцінити можливий ризик розвитку геморагічного інсульту у таких пацієнтів.
Вплив на здатність керування автотранспортом та роботу з механізмами Про несприятливий вплив Аторвастатину на здатність керувати автотранспортними
засобами і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не повідомлялося.
Однак, враховуючи можливість розвитку запаморочення, слід дотримуватися обережності при виконнні перелічених видів діяльності.Свідчення
• первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія (тип IIa за класифікацією Фредріксона);
• комбінована (змішана) гіперліпідемія (типи Ііа і IIb за класифікацією Фредріксона);
• дисбеталипопротеинемия (тип III за класифікацією Фредріксона) (як доповнення до гипохолестериновой дієті);
• сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона), резистентна до гипохолестериновой дієті;
��� гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія при недостатній ефективності дієтотерапії та інших нефармакологічних методів лікування;
• первинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів без клінічних ознак ішемічної хвороби серця, але які мають кілька факторів ризику її розвитку-вік старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низькі концентрації ХС-ЛПВЩ в плазмі крові, генетична схильність, в тому числі на тлі дисліпідемії;
• вторинна ��рофилактика серцево-судинних ослПротипоказання
Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.
Активне захворювання печінки або підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові неясного генезу більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН).
Вік до 18 років (недостатньо клінічних даних щодо ефективності та безпеки препарату у даній віковій групі).
Застосування у жінок репродуктивного віку, які не користуються адекватними методами контрацепції.
Беременность, період грудного вигодовування.
Непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
З ОБЕРЕЖНІСТЮ: зловживання алкоголем, захворювання печінки в анамнезі, тяжкі порушення водно-електролітного балансу, ендокринні та метаболічні порушення, артеріальна гіпотензія, тяжкі гострі інфекції (сепсис), неконтрольована епілепсія, великі хірургічні втручання, травми, захворювання скелетних м'язів, цукровий діабет.
ЗАСТОСУВАННЯ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ ТА В ПЕРІОД ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ
Аторвастатин протипоказаний до застосування при вагітності і в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати адекватні засоби контрацепції. Аторвастатин можна призначати жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, якщо ймовірність вагітності у них дуже низька і пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода. Оскільки холестерин та речовини, синтезовані з холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик ингибування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування аторвастатину під час вагітності. У разі діагностування вагітності, прийом препарату повинен бути припинений як можна швидше, а пацієнтка поінформована про потенційний ризик для плода. Невідомо, чи виводиться аторвастатин з грудним молоком. Враховуючи можливість небажаних явищ у грудних дітей, при необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Лікарська взаємодія
Ризик міопатії під врім'я лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, кларитроміцину,
протигрибкових засобів – похідних азола, - і нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (див. розділ «Особливі вказівки»).
Інгібітори ізоферменту CYP3A4
Оскільки аторвастатин метаболізується ізоферментом CYP3A4, одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 може призводити до
збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Ступінь взаимодевпливи і ефект потенціювання визначаються варіабельністю впливу на ізофермент CYP3A4.
Одночасне застосування аторвастатину з лікарськими засобами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (у тому числі циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів.
Інгібітори транспортного білка OATP1B1
Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортного білка OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати биодоступн��сть
аторвастатину. Так, одночасне застосування аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу. призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові у 7,7 рази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Вплив пригнічення функції транспортерів печінкового захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомо. У разі, якщо неможливо уникнути одночасного застосування таких препаратів, рекомендується зменшення дози і контроль ефективності терапії.
Гемфіброзил/фібрати
На тлі примі��ения фібратів в монотерапії періодично відзначали небажані реакції, в тому числі, рабдоміоліз, що стосуються скелетно-м'язової системи. Ризик таких
реакцій зростає при одночасному застосуванні фібратів та аторвастатину. У разі, якщо одночасного застосування цих препаратів уникнути неможливо, то слід застосовувати мінімально ефективну дозу аторвастатину, а також слід проводити регулярний контроль стану пацієнтів.
Еритроміцин/кларитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину і эритромиц��на (по 500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (по 500 мг 2 рази на добу), які інгібують ізофермент CYP3A4,
спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. розділ «Особливі вказівки»).
Дилтіазем
Одночасне застосування аторвастатину у дозі 40 мг з дилтіаземом у дозі 240 мг, призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Циметидин
Клінічно значимої взаємодії аторвастатину з циметидином не виявлено.
Ітраконазол
Одночасне застосування аторва��татина в дозах від 20 мг до 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг призводило до збільшення значення AUC аторвастатину.
Грейпфрутовий сік
Оскільки грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, які інгібують ізофермент CYP3A4, його надмірне споживання (понад 1,2 л на день) може викликати
збільшення концентрації аторвастатину в плазмі кровИндукторы ізоферменту цитохрому CYP3A4 Сумісне застосування аторвастатину з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, эфавирензом, рифампіцином, фенітоїном, препаратами Звіробою продыр��вленного) може
призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Внаслідок подвійного механізму взаємодії з рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4 та
інгібітором транспортного білка гепатоцитів ОАТР1В1), рекомендується одночасне застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину призводить до істотного зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак, вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомийестно і в разі, якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід ретельно контролювати ефективність такої комбінації під час терапії.
Антациди
Одночасний прийом внутрішньо суспензії, яка містить магнію гідроксид або алюмінію гідроксид, знижував концентрацію аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%, однак
ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при цьому не змінювався.
Феназон
Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону, тому взаємодія з іншими препаратами, метаболизирующимися тими ж ізоферментами цитохрому, не очікується.
Колестипол
При одночасному застосуванні колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі знижувалася приблизно на 25%; однак гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину та колестиполу перевершував такий кожного препарату окремо.
Дигоксин
При повторному прийомі дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові не змінювалися. Однак при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином у дозі 80 мг/зут. концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%.
Пацієнти, які отримують дигоксин у комбінації з аторвастатином, вимагають відповідного спостереження.
Азитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг 1 раз на добу і азитроміцину в дозі 500 мг на добу концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалася.
Пероральні контрацептиви
При одночасному застосуванні аторвастатину та перорального контрацептиву, що містить норетистерон та етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення��ок в ток AUC норэтистерона та етинілестрадіолу приблизно на 30% та 20%, відповідно. Цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, що приймає аторвастатин.
Терфенадин
При одночасному застосуванні аторвастатину і терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено.
Варфарин
Ознак клінічно значимої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.
Амлодипін
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг і ам��одипина в дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину у рівноважному стані не змінювалася.
Фузидова кислота
Під час постмаркетингових досліджень відмічали випадки розвитку рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають статини, включаючи аторвастатин та физудовую кислоту. У пацієнтів, для яких застосування фузидової кислоти вважають необхідним, лікування статинами повинно бути припинено протягом усього періоду застосування фузидової кислоти. Терапія статинами може бути відновлена через 7 днів після останнього прийому фузидової/>
кислоти. У виняткових випадках, де необхідна тривала системна терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність
одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти повинна бути розглянута
кожному конкретному випадку і під суворим наглядом лікаря. Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря при появі симптомів м'язової слабкості, чутливості або болю.
Езетіміб
Застосування езетімібу пов'язано з розвитком небажаних реакцій, в тому числ�� рабдоміолізу, з боку скелетно-м'язової системи. Ризик таких реакцій підвищується при
одночасному застосуванні аторвастатину і езетімібу. Для таких пацієнтів рекомендується ретельне спостереження.
Інша супутня терапія У клінічних дослідженнях аторвастатин застосовували одночасно з гіпотензивними препаратами та естрогенами в рамках замісної гормональної терапії. Ознак клінічно значущої небажаної взаємодії не відзначено; дослідження взаємодії із специфічними засобами не проводилося.
Крім того, відзначалося підвищення концентрації аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами протеази ВІЛ (комбінації лопинавира та ритонавіру,
саквінавіру та ритонавіру, дарунавира та ритонавіру, фосампревир, фосампревир з ритонавіром і нелфінавіром), інгібіторами протеази гепатиту С (боцепревир),
кларитроміцином та ітраконазолом. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів, а також застосовувати найнижчу ефективну дозу
аторвастатину.
Детальніше�� см інструкцію
