Дозировка
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом лечения препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Для большинства пациентов – 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель терапии и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %). Недостаточность функции печени При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Недостаточность функции почек Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при терапии препаратом, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пожилые пациенты Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение в комбинации с другими лекарственными препаратами При необходимости одновременного применения с циклоспорином доза препарата не должна превышать 10 мг в сутки (см. раздел «Особые указания»). Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ протеазы, ингибиторами гепатита С, кларитромицином и итраконазолом.
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Состав
Активное вещество: аторвастатин кальция тригидрат – 10,84 мг, в пересчете на аторвастатин – 10,00 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) – 43,71 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 15,00 мг, натрия лаурилсульфат – 0,50 мг, повидон-К25 –
2,50 мг, кальция карбонат – 17,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 4,00 мг, магния стеарат – 0,95 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза – 1,71 мг, макрогол-4000 – 0,45 мг,титана диоксид – 0,84 мг.
Фармакологическое действие
Синтетическое гиполипидемическое средство. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалонат – предшественник стеролов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает
концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина B (Апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и, увеличивая число «печеночных»
рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными
качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к
терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию общего холестерина на 30-46 %,
ХС-ЛПНП – на 41-61 %, Апо-В – на 34-50 % и ТГ – на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами
гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа ??a и ??b по Фредриксону среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не
зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 %. У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает смертельный и несмертельный исход ишемической болезни сердца (ИБС) в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска.
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови - 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация
аторвастатина (Cmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются
пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность – около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковыми при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. In vitro орто- и
парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения
активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изоферментCYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромици а, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4. поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь, в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижений целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации
Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%;
нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая отдельные сообщения) - менее 0,01%, частота неизвестна – не может быть
подсчитана по имеющимся данным.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - ангионевротический отек; анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений, бессонница, «кошмарные» сновидения; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - депрессия.
Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - «шум» в ушах, очень редко - потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области; частота неизвестна -
интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, метеоризм, запор, диспепсия, диарея; нечасто - отрыжка, рвота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко -печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, «припухлость» суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко – гинекомастия; частота неизвестна -импотенция.Общие нарушения: нечасто - астения, слабость, боль в груди, периферические отеки,повышение температуры тела, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, анорексия.
Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия, гипогликемия, повышение активности
«печеночных» трансаминаз.
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии препаратом Аторвастатин пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени.
Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема Аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Аторвастатином. Пациенты, у которых отмечается повышение активности ферментов, должны находиться под контролем до возвращения активности ферментов в норму. В случае стойкого повышения активности АЛТ или АСТ до уровня, превышающего более чем в 3 раза ВГН, рекомендуется снизить дозу Аторвастатина или прекратить лечение.
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служат противопоказанием к назначению Аторвастатина.
Лечение Аторвастатином, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует обсуждать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным
повышением активности КФК. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если
они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р4503А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием изофермента CYP 3A4.
Назначая Аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в
липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При применении Аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию
Аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом терапии препаратом Аторвастатин необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема статинов.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м2 , повышенная концентрация тиреотропного гормона, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови.
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких.
Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния пациента (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца,
недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным
инфарктом миокарда в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно неопределенно, в
связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами О неблагоприятном влиянии Аторвастатина на способность управлять автотранспортными
средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.
Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.
Показания
• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона);
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типа IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к гипохолестериновой диете);
• семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к гипохолестериновой диете;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
• первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осл
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН).
Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе).
Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции.
Беременность, период грудного вскармливания.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, заболевания скелетных мышц, сахарный диабет.
ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать адекватные средства контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения аторвастатина во время беременности. В случае диагностирования беременности, прием препарата должен быть прекращен как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина,
противогрибковых средств – производных азола, - и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к
увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффект потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Одновременное применение аторвастатина с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
Ингибиторы транспортного белка OATP1B1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность
аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут. приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких
реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимально эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4,
наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Дилтиазем
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать
увеличение концентрации аторвастатина в плазме кровИндукторы изофермента цитохрома CYP3A4 Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином, фенитоином, препаратами Зверобоя продырявленного) может
приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и
ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако
степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.
Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин и физудовую кислоту. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой
кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость
одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в
каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при
одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Другая сопутствующая терапия В клинических исследованиях аторвастатин применяли одновременно с гипотензивными препаратами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводилось.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира,
саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампревир, фосампревир с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир),
кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу
аторвастатина.
Подробнее см инструкцию
(5868)
Дозування
Всередину. Приймати в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Перед початком лікування препаратом слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою дієти, фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання. При призначенні препарату пацієнту необхідно рекомендувати стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього періоду терапії. Доза препарату варіюється від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу та титрується з урахуваннямм вихідної концентрації ХС-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального ефекту на проведену терапію. Максимальна добова доза препарату для одноразового прийому становить 80 мг. На початку лікування та/або під час підвищення дози препарату необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентрацію ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу препарату. Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія Для більшості пацієнтів – 10 мг 1 раз на добу; терапевтична дія проявляється протягом 2 тижнів терапії і зазвичай досягає максимуму протягом 4-х тижнів. При тривалому лікуванні ефект зберігається. Гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія У більшості випадків призначають по 80 мг 1 раз на добу (зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 18-45 %). Недостатність функції печінки При недостатності функції печінки дозу препарату необхідно знижувати, при регулярному контролі активності «печінкових» трансаміназ: аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Недостатність функції нирок Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при терапії препаратом, тому коригування дози препарату не потрібно. Літні пацієнти Відмінностей в ефективності, безпеки або терапевтичному ефекті препарату у літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено і корекції дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування у комбінації з іншими лікарськими препаратами При необхідності одночасного застосування з циклоспорином доза препарату не повинна превыша��ь 10 мг на добу (див. розділ «Особливі вказівки»). Слід дотримуватися обережності і застосовувати найнижчу ефективну дозу аторвастатину при одночасному застосуванні з інгібіторами ВІЛ-протеази, інгібіторами гепатиту С, кларитроміцином та ітраконазолом.Передозування
Специфічного антидоту для лікування передозування препаратом немає. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування по мірі необхідності. Необхідний контроль функції печінки і активності креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові. Оскільки препарат а��активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
таблетки круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.Склад
Активна речовина: аторвастатин кальцію тригідрат – 10,84 мг, у перерахуванні на аторвастатин – 10,00 мг.
Допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) – 43,71 мг, целюлоза мікрокристалічна – 15,00 мг, натрію лаурилсульфат – 0,50 мг повідон-К25 –
2,50 мг, кальцію карбонат – 17,50 мг, карбоксиметилкрахмал натрію – 4,00 мг, магнію стеарат – 0,95 мг.
Допоміжні речовини (оболонка): гіпромелоза – 1,71 мг, макрогол-4000 – 0,45 мг,титану діоксид – 0,84 мг.Фармакологічна дія
Синтетичне гіполіпідемічну засіб. Аторвастатин – селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), ключового ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалонат – попередник стеролів, включаючи холестерин.
У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, несеме��вими формами гіперхолестеринемії і змішаною дислипидемией аторвастатин знижує
концентрацію в плазмі крові загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну B (Апо-В), а також холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) та тригліцеридів (ТГ), викликає нестійке підвищення концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ).
Аторвастатин знижує концентрацію холестерину і ліпопротеїнів у плазмі, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестєріна в печінці і збільшуючи число печінкових»
рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ХС-ЛПНЩ.
Аторвастатин зменшує утворення ХС-ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ, викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими
якісними змінами ЛПНЩ-частинок, а також знижує концентрацію ХС-ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною спадковою родинною гіперхолестеринемією, стійкою до
терапії іншими гіполіпідемічними коштівами. Аторвастатин у дозі від 10 мг до 80 мг знижує концентрацію загального холестерину на 30-46 %,
ХС-ЛПНЩ – на 41-61 %, Апо-В – на 34-50 % і ТГ – на 14-33 %. Результати терапії схожі у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейными формами
гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, в тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує концентрацію загального холестерину, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, Апо-В та ТГ і підвищує концентрацію ХС-ЛПВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує концентрацію холестерину ліпопротеїнів проміжної щільності. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу ??a і ??b за Фредриксоном середнє значення підвищення концентрації ХС-ЛПВЩ при лікуванні аторвастатином (10-80 мг) порівняно з вихідним показником становить 5,1-8,7% і не
залежить від дози. Є значне дозозалежне зниження величини співвідношень: загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ на 29-44 % і 37-55 %, відповідно.
Аторвастатин у дозі 80 мг достовірно знижує ризик р��звития ішемічних ускладнень і показника смертності на 16% після 16-тижневого курсу, а ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда, що на 26 %. У пацієнтів з різними вихідними концентраціями ХС-ЛПНЩ аторвастатин спричиняє зниження ризику ішемічних ускладнень і смертності (у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією, також як у чоловіків і жінок і у пацієнтів у віці молодше і старше 65 років). Зниження концентрації у плазмі крові ХС-ЛПНЩ краще корелює з дозою препарату, ніж з його концентрацією в плазмі крові. Дозу підбирають з урахуванням терапевтичного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапевтичний ефект досягається через 2 тижні після початку терапії, досягає максимуму через 4 тижні і зберігається протягом усього періоду терапії.
Аторвастатин у дозі 10 мг знижує смертельний і несмертельний результат ішемічної хвороби серця (ІХС) у порівнянні з плацебо у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з трьома і більше факторами ризику.Фармакокінетика
Всмоктування
Атор��астатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо: час досягнення максимальної концентрації (TCmax) у плазмі крові - 1-2 ч. У жінок максимальна концентрація
аторвастатину (Cmax) на 20 % вище, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – на 10 % нижче, ніж у чоловіків. Ступінь всмоктування та концентрація в плазмі крові підвищуються
пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність – близько 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемным метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або при «першому проходженні» через печінку. Прийом їжі дещо знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату (на 25 % і 9% відповідно, про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), однак зниження ХС-ЛПНЩ схоже з такими при прийомі аторвастатину натщесерце. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижче (Cmax і AUC приблизно на 30 %), ніж після прийому в ранковий час, зниження концентрації ХС-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в який приймають препарат.
Розподіл
Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язок з білками плазми не менше 98 %. Відношення вмісту в еритроцитах/плазмі крові становить приблизно 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто - і пара-гидроксилированных похідних і різних продуктів ?-окислення. In vitro орто - та
парагидроксилированные метаболіти чинять інги��ирующее дію на ГМГ-КоА-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину. Приблизно 70 % зниження
активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок дії активних циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що изоферментСУР3А4 печінки відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. На користь цього факту свідчить підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові при одночасному прийомі эритромици а, який є інгібітором цього ізоферменту. Дослідження in vitro також показ��чи, що аторвастатин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4. Аторвастатин не чинить клінічно значущого впливу на концентрацію в плазмі крові терфенадину, який метаболізується, головним чином, ізоферментом CYP3A4. тому його істотний вплив на фармакокінетику інших субстратів ізоферменту CYP3A4 малоймовірно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Виведення
Аторвастатин та його метаболіти виводяться, головним чином, через кишечник з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Період напіввиведення (T1/2) становить близько 14 год, при цьому інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20-30 год завдяки наявності їх. Після прийому всередину, у сечі виявляється менше 2 % від прийнятої дози препарату.
Особливі групи пацієнтів
Літні пацієнти
Концентрації аторвастатину в плазмі крові пацієнтів старше 65 років) вище (Cmax примєрно на 40 %, AUC приблизно на 30 %), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей в ефективності та безпечності препарату, або досягнень цілей гиполипидемической терапії у літніх пацієнтів порівняно з загальною популяцією не виявлено.
Діти
Дослідження фармакокінетики препарату у дітей не проводилися.
Недостатність функції нирок
Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або вплив на показники ліпідного обміну, у зв'язку з цим зміна дози у пацієнтів з нарушением функції нирок не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Аторвастатин не виводиться в ході гемодіалізу внаслідок інтенсивного зв'язування з білками плазми крові.
Недостатність функції печінки
Концентрація аторвастатину значно підвищується (Cmax приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією
Чайлд-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).Побічні дії
Частота розвитку побічних ефектів класифіковано згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто - не менше 10%; часто - не менше 1%, але менше 10%;
нечасто - не менше 0,1%, але менш 1%; рідко - не менше 0,01%, але менше 0,1%; дуже рідко (включаючи окремі повідомлення) - менше 0,01%, частота невідома – не може бути
підрахована за наявними даними.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: часто - алергічні реакції; дуже рідко - ангіоневротичний набряк; анафілактичний шок.
З боку нервової системи: часто - голів�
