Дозировка
До начала применения препарата Аторис® пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение концентрации липидов в крови, которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом. Перед началом терапии следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг. Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и подбирается с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического эффекта. Аторис® можно принимать однократно в любое время дня, но в одно и то же время каждый день. Терапевтический эффект отмечается после 2 недель лечения, а максимальный эффект развивается через 4 недели. Поэтому дозу не следует изменять раньше, чем через 4 недели после начала применения препарата в предыдущей дозе. В начале терапии и/или во время увеличения дозы необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Первичная (гетерозиготная наследственная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIa) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb) Лечение начинается с рекомендуемой начальной дозы, которую увеличивают после 4 недель в зависимости от реакции пациента. Максимальная суточная доза составляет 80 мг. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия Диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при применении препарата в суточной дозе 80 мг (однократно). Аторис® применяется в качестве дополнительной терапии к другим методам лечения (плазмаферез) или как основное лечение, если терапия с помощью других методов невозможна. Подробнее см. инструкцию
Передозировка
Случаи передозировки не описаны. В случае передозировки необходимы следующие общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций организма, а также предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). При развитии миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект) препарат необходимо немедленно отменить и начать инфузию диуретика и бикарбоната натрия. При необходимости следует провести гемодиализ. Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется в/в введение раствора кальция хлорида или раствора кальция глюконата, инфузия 5% раствором декстрозы (глюкозы) с инсулином, использование калийобменных смол или, в тяжелых случаях, проведение гемодиализа. Поскольку аторвастатин в значительной степени связан с белками плазмы крови, гемодиализ является относительно малоэффективным способом удаления этого вещества из организма.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с фаской.
Состав
1 таб.
аторвастатин кальция 31.08 мг,что соответствует содержанию аторвастатина 30 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 175.24 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 52.5 мг, гипролоза - 6 мг, кроскармеллоза натрия - 15 мг, кросповидон тип А - 15 мг, полисорбат 80 - 680 мкг, натрия гидроксид - 1.5 мг, магния стеарат - 3 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай II HP 85F28751 белый - 9 мг (поливиниловый спирт - 3.6 мг, титана диоксид (Е171) - 2.25 мг, макрогол 3000 - 1.82 мг, тальк - 1.33 мг).
Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат из группы статинов.
Основным механизмом действия аторвастатина является ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина (Хс) в организме. Подавление синтеза Хс приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени и внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению уровня Хс-ЛПНП в крови.
Антиатеросклеротический эффект препарата проявляется воздействием аторвастатина на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов, снижается содержание Хс-ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов, происходит повышение содержания Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.
Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.
Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается после двух недель применения препарата Аторис®, а максимальный эффект достигается через 4 недели.
Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. смерть от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция аторвастатина высокая, примерно 80% всасывается из ЖКТ. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Время достижения Cmax составляет, в среднем, 1-2 ч.
Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи.
Биодоступность аторвастатина низкая (12%), системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.
Распределение
Средний Vd - 381 л, связывание с белками плазмы – более 98%. Аторвастатин не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента 3А4 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления), которые обуславливают примерно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, на протяжении 20-30 ч.
Выведение
T1/2 - 14 ч. Выводится в основном с желчью (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции, не выводится в ходе гемодиализа). Около 46% выводится с калом, менее 2% - с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Различия фармакокинетики у пациентов по возрасту и полу незначительные и не требуют коррекции дозы.
У женщин Cmax выше на 20%, AUC – ниже на 10%.
Исследования фармакокинетики у детей не проводились.
Cmax и AUC препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) на 40% и 30%, соответственно выше таковых у взрослых пациентов молодого возраста (клинического значения не имеет).
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Концентрация препарата значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1 /10 000 до <1 /1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, головокружение, парестезии, астенический синдром; нечасто - периферическая невропатия, амнезия, гипестезия, кошмарные сновидения.
Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах; редко - назофарингит, носовое кровотечение;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: часто - боль в груди.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, диарея, метеоризм (вздутие живота), боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкусового восприятия, рвота, панкреатит; редко - гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии, артралгии, боль в спине, припухлость суставов; нечасто - миопатия, судороги мышц; редко - миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность.
Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (ACT, AЛT), повышение активности сывороточной КФК; очень редко - гипергликемия, гипогликемия.
Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка, увеличение массы тела.
Причинно-следственная связь некоторых нежелательных эффектов с применением препарата Аторис®, которые расценивают как "очень редкие", не установлена.
При появлении тяжелых нежелательных эффектов применение препарата Аторис® следует прекратить.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии препаратом Аторис® пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Необходимо контролировать функцию печени. При применении препарата Аторис® может отмечаться повышение активности печеночных трансаминаз. Это повышение, как правило, небольшое и не имеет клинического значения. Однако необходимо регулярно контролировать показатели функции печени перед началом лечения, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата и после увеличения дозы. Лечение должно быть прекращено при повышении показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН.
Повышение сывороточных уровней аминотрансфераз зависит от дозы препарата и обратимо у всех пациентов.
Возможно, превышение ВГН уровня КФК примерно в 10 раз.
Препарат Аторис® следует применять осторожно пациентам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам с заболеванием печени.
На фоне применения препарата Аторис® возможна миалгия.
Диагноз миопатии (боль в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением активности КФК) вероятен у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. При применении препарата Аторис®, как и при применении других статинов, редко, но возможно развитие рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.
Риск этого осложнения возрастает при одновременном применении с препаратом Аторис® следующих лекарственных препаратов: фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), циклоспорина (суточная доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг), нефазодона, некоторых антибиотиков, противогрибковых средств из группы азолов, ингибиторов ВИЧ-протеаз.
При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности рекомендуется определить сывороточную активность КФК. Если активность КФК превышает ВГН более чем в 10 раз, лечение следует прекратить. При дифференциальном диагнозе болей за грудиной, следует учитывать возможность увеличения сывороточной активности КФК при применении препарата Аторис®.
Необходимо регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из вышеперечисленных средств.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах. Особенно, если эти симптомы сопровождаются недомоганием и лихорадкой.
Препарат Аторис® содержит лактозу, в связи с чем его применение пациентами с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Гиперлипидемия:
— первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (II тип по Фредриксону);
— комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (IIa и IIb типы по Фредриксону);
— дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредриксону) (в качестве дополнения к диете);
— семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредриксону), резистентная к диете;
— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
— первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии;
— вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя
Противопоказания
— заболевания печени в активной стадии (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);
— печеночная недостаточность;
— цирроз печени различной этиологии;
— повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза (>3 раз по сравнению с ВГН);
— заболевания скелетных мышц;
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Аторис® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о том, что риск для плода может превышать любую возможную пользу для матери.
У женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, применение препарата Аторис® не рекомендуется. При планировании беременности, необходимо прекратить применение препарата Аторис®, по крайней мере, за 1 месяц до запланированной беременности.
Сведений о выделении аторвастатина с грудным молоком нет. Однако у некоторых видов животных сходна концентрация аторвастатина в крови и грудном молоке.
При необходимости применения препарата Аторис® в период лактации, во избежание риска развития нежелательных явлений у грудных детей, грудное вскармливание необходимо прекратить.
Лекарственное взаимодействие
ри одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, антибиотиками (эритромицин, кларитромицин, хинупристин/дальфопристин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, ритонавир), противогрибковыми препаратами из группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), с нефазодоном, возможно увеличение концентрации аторвастатина в плазме, что повышает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности. Так, при одновременном применении с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40%. Все эти препараты ингибируют изофермент цитохрома CYP3А4, который принимает участие в метаболизме аторвастатина в печени.
Сходное взаимодействие возможно при одновременном применении аторвастатина с фибратами и никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах (более 1 г/сут).
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Одновременное применение аторвастатина с фенитоином, рифампицином, которые являются индукторами изофермента 3A4 цитохрома P450, может приводить к уменьшению эффективности аторвастатина. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом 3A4 цитохрома P450, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P450 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортного белка ОАТ31В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.
При совместном применении антациды (суспензия гидроксидов магния и алюминия) снижают концентрацию аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме снижается на 25%, но терапевтический эффект комбинации выше, чем эффект одного аторвастатина.
Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. с циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).
У пациентов, одновременно получающих аторвастатин в дозе 80 мг и дигоксин, содержание дигоксина в плазме возрастает примерно на 20%, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением.
При одновременном применении с пероральными контрацептивами (комбинация норэтистерона и этинилэстрадиола) возможно увеличение всасывания контрацептивов и повышение их концентраций в плазме крови. Поэтому необходимо контролировать выбор контрацептивов у женщин, получающих аторвастатин.
Одновременный прием аторвастатина с варфарином может усиливать в первые дни действие варфарина на показатели свертывания крови (уменьшение протромбинового времени). Этот эффект исчезает через 15 дней одновременного приема указанных препаратов.
При одновременном применении аторвастина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме.
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменяется.
Отмечены случаи развития рабдомиолиза у пациентов, применяющих аторвастатин и фузидовую кислоту.
При одновременном применении аторвастатина с антигипертензивными средствами признаков клинически значимых изменений взаимодействия не отмечается.
Употребление сока грейпфрута при лечении Аторисом может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим пациенты, принимающие Аторис®, должны избегать употребления грейпфрутового сока более 1.2 л в день.
(5893)
Дозування
До початку застосування препарату Аторис® пацієнт повинен бути переведений на дієту, що забезпечує зниження концентрації ліпідів у крові, яку необхідно дотримуватися протягом терапії препаратом. Перед початком терапії слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання. Препарат приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Лікування починається з рекомендованої початкової дози 10 мг. Доза препарату варьируе�� від 10 мг до 80 мг 1 раз/добу і підбирається з урахуванням вихідної концентрації Хс-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуального терапевтичного ефекту. Аторис® можна приймати одноразово в будь-який час дня, але в один і той же час кожен день. Терапевтичний ефект відзначається після 2 тижнів лікування, а максимальний ефект розвивається через 4 тижні. Тому дозу не слід змінювати раніше, ніж через 4 тижні після початку застосування препарату у попередній дозі. На початку терапії і/або під час збільшення дози необхідно кожні 2-4 тижні контролювати концентричнітрацию ліпідів у плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу. Первинна (гетерозиготна спадкова і полигенная) гіперхолестеринемія (тип Ііа) і змішана гіперліпідемія (тип IIb) Лікування починається з рекомендованої початкової дози, яку збільшують після 4 тижнів, залежно від реакції пацієнта. Максимальна добова доза становить 80 мг. Гомозиготная спадкова гіперхолестеринемія Діапазон доз такий самий, як і при інших типах гіперліпідемії. Початкова доза підбирається індивідуально залежно від виразенности захворювання. У більшості пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією оптимальний ефект спостерігається при застосуванні препарату у добовій дозі 80 мг (одноразово). Аторис® застосовується у якості додаткової терапії до інших методів лікування (плазмаферез) або як основна лікування, якщо терапія за допомогою інших методів неможлива. Детальніше див. інструкціюПередозування
Випадки передозування не описані. У разі передозування необхідні наступні загальні заходи: моніторинг і підтримання життєвих опціїій організму, а також попередження подальшого всмоктування препарату (промивання шлунка, прийом активованого вугілля або проносних засобів). При розвитку міопатії з подальшим рабдоміоліз і гострою нирковою недостатністю (рідкісний, але важкий побічний ефект) препарат слід негайно відмінити і почати інфузію діуретика і бікарбонату натрію. При необхідності слід провести гемодіаліз. Рабдоміоліз може призвести до гіперкаліємії, для усунення якої вимагається в/в введення розчину кальцію хлориду або розчину кал��ція глюконату, інфузія 5% розчином декстрози (глюкози) з інсуліном, використання калийобменных смол або, у важких випадках, проведення гемодіалізу. Оскільки аторвастатин значною мірою пов'язаний з білками плазми крові, гемодіаліз є відносно малоефективним способом видалення речовини з організму.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або білого кольору, круглі, злегка двоопуклі, з фаскою.Склад
1 таб.
аторвастатин кальцію 31.08 мг,що відповідає вмісту ат��рвастатина 30 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 175.24 мг, целюлоза мікрокристалічна - 52.5 мг, гипролоза - 6 мг, кроскармелоза натрію - 15 мг, кросповідон тип А - 15 мг, полісорбат 80 - 680 мкг, натрію гідроксид - 1.5 мг, магнію стеарат - 3 мг.
Склад плівкової оболонки: опадрай II HP 85F28751 білий - 9 мг (полівініловий спирт - 3.6 мг, титану діоксид (Е171) - 2.25 мг, макрогол 3000 - 1.82 мг, тальк - 1.33 мг).Фармакологічна дія
Гіполіпідемічний препарат з групи статинів.
Основним механізмом дії аторвастатину є інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонову кислоту. Це перетворення є одним із ранніх етапів синтезу ланцюга холестерину (Хс) в організмі. Пригнічення синтезу Хс призводить до підвищеної реактивності рецепторів ЛПНЩ печінки і позапечінкових тканинах. Ці рецептори зв'язують частинки ЛПНЩ і видаляють їх з плазми крові, що призводить до зниження рівня Хс-ЛПНЩ у крові.
Антиатеросклеротический ефект препарату проявляється впливом аторвастатину на стінки судин і компо��енти крові. Аторвастатин пригнічує синтез ізопреноїдів, які є чинниками зростання внутрішньої оболонки судин. Під дією аторвастатину поліпшується ендотелій-залежне розширення кровоносних судин, знижується вміст Хс-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, тригліцеридів, відбувається підвищення вмісту Хс-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А.
Аторвастатин знижує в'язкість плазми й активність деяких факторів згортання і агрегації тромбоцитів. Завдяки цьому він покращує гемодинаміку і нормалізує стан системи згортання. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази також надають дію на метаболізм макрофагів, блокують їх активацію і попереджають розрив атеросклеротичної бляшки.
Як правило, терапевтичний ефект аторвастатину розвивається після двох тижнів застосування препарату Аторис®, а максимальний ефект досягається через 4 тижні.
Достовірно знижує ризик розвитку ішемічних ускладнень (у т. ч. смерть від інфаркту міокарда) на 16%, ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії, що супроводжується ознаками ішемії міокарда - на 26%.Фарм��кокинетика
Всмоктування
Абсорбція аторвастатину висока, приблизно 80% всмоктується з ШКТ. Ступінь всмоктування та концентрація в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Час досягнення Cmax становить, в середньому, 1-2 ч.
Їжа дещо знижує швидкість і тривалість абсорбції препарату (на 25% і 9% відповідно), однак зниження Хс-ЛПНЩ подібно з таким при застосуванні аторвастатину без їжі.
Біодоступність аторвастатину низька (12%), системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - 30%. ��изкая системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і при "першому проходженні" через печінку.
Розподіл
Середній Vd - 381 л. зв'язування з білками плазми – більше 98%. Аторвастатин не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Метаболізується переважно в печінці під дією ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто - і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окислення), які обумовлюють приблизно 70% ингиб��трансформує активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, протягом 20-30 ч.
Виведення
T1/2 - 14 год. Виводиться в основному з жовчю (не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції, не виводиться в ході гемодіалізу). Близько 46% виводиться з калом, менше 2% - із сечею.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Відмінності фармакокінетики у пацієнтів за віком і статтю незначні і не потребують корекції дози.
У жінок Cmax вище на 20%, AUC – на 10%.
Дослідження фармакокінетики у дітей не проводилися.
/> Cmax та AUC препарату у літніх пацієнтів (старше 65 років) на 40% і 30% відповідно вище таких у дорослих пацієнтів молодого віку (клінічного значення не має).
Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його вплив на показники ліпідного обміну, у зв'язку з цим зміна дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.
Концентрація препарату значно підвищується (Cmax приблизно в 16 разів, а AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів ВООЗ: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1000 до <1/100), рідко (від >1 /10 000 до <1 /1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи окремі повідомлення).
З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння, запаморочення, парестезії, астенічний синдром; рідко - периферична невропатія, амнезія, гіпестезія, кошмарні сновидіння.
З боку органів чуття: нечасто - шум у вухах; рідко - назофарингіт, носова кровотеч��ня;
З боку серцево-судинної системи: серцебиття, вазодилатація, мігрень, постуральна гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія.
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія.
З боку дихальної системи: часто - біль у грудях.
З боку травної системи: часто - запор, диспепсія, нудота, діарея, метеоризм (здуття живота), біль у животі; нечасто - анорексія, порушення смакового сприйняття, блювання, панкреатит; рідко - гепатит, холестатична жовтяниця.
З боку кістково-мише��ної системи: часто - міалгії, артралгії, біль у спині, припухлість суглобів; нечасто - міопатія, судоми м'язів; рідко - міозит, рабдоміоліз, тендопатия (в деяких випадках з розривом сухожиль).
З боку сечостатевої системи: нечасто - імпотенція, вторинна ниркова недостатність.
З боку шкірних покривів: часто - шкірний висип, свербіж; нечасто - кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, алопеція, бульозні висипання, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Алергічні р��акції: часто - алергічні реакції; дуже рідко - анафілаксія.
З боку лабораторних показників: нечасто - підвищення сироваткової активності амінотрансфераз (АСТ, АЛТ), підвищення активності сироваткової КФК; дуже рідко - гіперглікемія, гіпоглікемія.
Інші: часто - периферичні набряки; нечасто - нездужання, підвищена втомлюваність, лихоманка, збільшення маси тіла.
Причинно-наслідковий зв'язок деяких небажаних ефектів із застосуванням препарату Аторис®, які розцінюють як "дуже рідкісні", не устано��лена.
При появі тяжких небажаних ефектів застосування препарату Аторис® слід припинити.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком терапії препаратом Аторис® пацієнту слід призначити стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен дотримуватись під час усього періоду лікування.
Необхідно контролювати функцію печінки. При застосуванні препарату Аторис® може відзначатися підвищення активності печінкових трансаміназ. Це підвищення, як правило, невелике і не має клин��тичного значення. Однак необхідно регулярно контролювати показники функції печінки перед початком лікування, через 6 тижнів і 12 тижнів після початку застосування препарату і після збільшення дози. Лікування має бути припинено при підвищенні показників АСТ і АЛТ більш ніж в 3 рази порівняно з ВМН.
Підвищення сироваткових рівнів амінотрансфераз залежить від дози препарату та оборотно у всіх пацієнтів.
Можливо, перевищення ВМН рівня КФК приблизно в 10 разів.
Препарат Аторис® слід застосовувати обережно пацієнтам, злоупотребляющим алкоголем і пацієнтам із захворюванням печінки.
На тлі застосування препарату Аторис® можлива міалгія.
Діагноз міопатії (біль у м'язах або м'язова слабкість у поєднанні з підвищенням активності КФК) імовірний у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК. При застосуванні препарату Аторис®, як і при застосуванні інших статинів, рідко, але можливий розвиток рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією.
Ризик цього осложнения зростає при одночасному застосуванні з препаратом Аторис® наступних лікарських препаратів: фібратів, нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу), циклоспорину (добова доза препарату Аторис® не повинна перевищувати 10 мг), нефазодона, деяких антибіотиків, протигрибкових засобів із групи азолів, інгібіторів ВІЛ-протеаз.
При появі симптомів міопатії або наявності факторів ризику розвитку ниркової недостатності рекомендується визначити сироваткову активність КФК. Якщо активність КФК перевищує ВГН більше ніж в 10 разів, лікування слід припинити. При диференціальному діагнозі болю за грудиною, слід враховувати можливість збільшення сироваткової активності КФК при застосуванні препарату Аторис®.
Необхідно регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців терапії і в період збільшення дози будь-якого з перерахованих вище засобів.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що їм слід негайно звернутися до лікаря при появі незрозумілих болів або слабо��ти в м'язах. Особливо, якщо ці симптоми супроводжуються нездужанням та лихоманкою.
Препарат Аторис® містить лактозу, у зв'язку з чим його застосування пацієнтами з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози і синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції протипоказано.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та іншими технічними пристроями, що вимагають підв��нною концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Гіперліпідемія:
— первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія (II тип за Фредриксоном);
— комбінована (змішана) гіперліпідемія (типи IIa і IIb за Фредриксоном);
— дисбеталипопротеинемия (ІІІ тип за Фредриксоном) (як доповнення до дієти);
— сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (IV тип за Фредриксоном), резистентна до дієти;
— гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія при тижнівзалишкової ефективності дієтотерапії та інших нефармакологічних методів лікування.
Профілактика серцево-судинних захворювань:
— первинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але які мають кілька факторів ризику її розвитку-вік старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Хс-ЛПВЩ в плазмі крові, генетична схильність, в т. ч. на тлі дисліпідемії;
— вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС з метою зниження сумарного показникаПротипоказання
— захворювання печінки в активній стадії (у т. ч. активний хронічний гепатит, хронічний алкогольний гепатит);
— печінкова недостатність;
— цироз печінки різної етіології;
— підвищення активності печінкових трансаміназ неясного генезу (>3 разів порівняно з ВМН);
— захворювання скелетних м'язів;
— вагітність;
— період лактації (грудне вигодовування);
— вік до 18 років (ефективність і безбезпека застосування не встановлена);
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром мальабсорбції глюкози/галактози;
— підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю слід призначати препарат при алкоголізмі, захворюваннях печінки в анамнезі.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Препарат Аторис® протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування.
Результати експериментальних досліджень на тваринах свідчать про те, що ризик для плоду може перевищувати будь-яку можливу користь для матері.
У жінок репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції, застосування препарату Аторис® не рекомендується. При плануванні вагітності необхідно припинити застосування препарату Аторис®, принаймні, за 1 місяць до запланованої вагітності.
Відомостей про виділення аторвастатин з грудним молоком немає. Однак у деяких видів тварин подібна концентрація аторвастатину в крові та грудному молоці.
При необхідності застосованоія препарату Аторис® в період лактації, щоб уникнути ризику розвитку небажаних явищ у грудних дітей, грудне вигодовування необхідно припинити.Лікарська взаємодія
рі одночасному застосуванні аторвастатину з циклоспорином, антибіотиками (еритроміцин, кларитроміцин, хинупристин/дальфопристин), інгібіторами ВІЛ-протеази (індинавір, ритонавір), протигрибковими препаратами групи азолів (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), з нефазодоном, можливо збільшення концентрації аторвастатину в плазмі, що підвищує рпозов розвитку міопатії з рабдоміоліз і гострої ниркової недостатності. Так, при одночасному застосуванні з еритроміцином Смах аторвастатину збільшується на 40%. Всі ці препарати інгібують ізофермент цитохрому СУР3А4, який бере участь у метаболізмі аторвастатину в печінці.
Така взаємодія можлива при одночасному застосуванні аторвастатину з фібратами і нікотиновою кислотою в гіполіпідемічних дозах (більше 1 г/добу).
Одночасне застосування аторвастатину у дозі 40 мг з дилтіаземом у дозі 240 мг призводить до увеличению концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Одночасне застосування аторвастатину з фенітоїном, рифампіцином, які є індукторами ізоферменту 3A4 цитохрому P450, може призводити до зменшення ефективності аторвастатину. Оскільки аторвастатин метаболізується ізоферментом 3A4 цитохрому P450, одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами ізоферменту 3A4 цитохрому P450, може призводити до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори транспортного білка ОАТ31В1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину.
При спільному застосуванні антациди (суспензія гідроксидів магнію і алюмінію) знижують концентрацію аторвастатину в плазмі крові.
При одночасному застосуванні аторвастатину з колестиполом концентрація аторвастатину в плазмі зменшується на 25%, але терапевтичний ефект комбінації вище, ніж ефект одного аторвастатину.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (в т. ч. з циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів (слід дотримуватися обережності).
У пацієнтів, які одночасно отримують аторвастатин у дозі 80 мг і дигоксин, вміст дигоксину в плазмі зростає приблизно на 20%, тому такі пацієнти повинні перебувати під наглядом.
При одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами (комбінація норэтистерона і етинілестрадіолу) можливо збільшення всмоктування контрацептивів і підвищення їх концентрацій в плазмі крові. Тому необхідно контролировать вибір контрацептивів у жінок, які отримували аторвастатин.
Одночасний прийом аторвастатину з варфарином може посилювати в перші дні дію варфарину на показники згортання крові, зменшення протромбінового часу). Цей ефект зникає через 15 днів одночасного прийому зазначених препаратів.
При одночасному застосуванні аторвастина і терфенадину клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину не виявлено.
Аторвастатин не впливає на фармакокінетику феназону.
Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами протеаз супроводжується збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі.
При одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг та амлодипіну в дозі 10 мг фармакокінетика аторвастатину не змінюється.
Відзначені випадки розвитку рабдоміолізу у пацієнтів, які застосовували аторвастатин та фузидовую кислоту.
При одночасному застосуванні аторвастатину з антигіпертензивними засобами ознак клінічно значущих змін взаємодії не відзначається.
Вживання соку грейпфрута при ��ечении Аторисом може призводити до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв'язку з цим пацієнти, які приймають Аторис®, повинні уникати вживання грейпфрутового соку більше 1.2 л в день.
