Апроваск 0,005+0,15 n28 табл п/плен/оболоч (Апроваск 0,005+0,15 n28 табл п/плен/оболоч)

Дозування

Препарат призначений для прийому внутрішньо. Таблетку ковтають, запиваючи водою. Препарат Апроваск може прийматися одночасно з прийомом їжі, так і натщесерце (тобто незалежно від часу прийому їжі). Зазвичай початкова і підтримуюча доза препарату Апроваск - 1 таблетка на добу. Препарат Апроваск слід застосовувати у пацієнтів, у яких не вдається досягти цільових значень артеріального тиску при монотерапії ирбесартаном або монотерапії амлодипіном, або для продовження лікування пацієнтів, які вже приймають ірбесартан і амлодипін в��де окремих таблеток. Дози повинні підбиратися індивідуально, спочатку із застосуванням окремих препаратів ірбесартану та амлодипіну. Дози підбираються залежно від реакції АТ на проведену терапію і цільового значення АТ. Максимальна рекомендована доза препарату Апроваск становить 150 мг/10 мг або 300 мг/10 мг на добу (у зв'язку з тим, що максимальна добова доза амлодипіну становить 10 мг). Діти Безпека та ефективність препарату Апроваск не встановлені. Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушенням функції нирок Звичайнпро немає необхідності в зниженні доз у пацієнтів літнього віку (див. розділ «Фармакодинаміка») і пацієнтів з порушеннями функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Препарат Апроваск повинен застосовуватися з обережністю, у зв'язку з наявністю у складі препарату амлодипіну (див. розділи «З обережністю» і «Особливі вказівки»).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням 150/5 на одній стороні.

Склад

1 таб.

амлодипіну безилат 7 мг,

?що відпо��відповідає змісту амлодипіну 5 мг

ірбесартан 150 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 50 мкм - 66 мг, натрію кроскармелоза - 12 мг, гіпромелоза - 5 мг, целюлоза мікрокристалічна 100 мкм - 5 мг, кремнію діоксид колоїдний - 2.5 мг, магнію стеарат - 2.5 мг.

Склад плівкової оболонки: Опадрай білий - 10 мг, в т. ч. гіпромелоза - 62.5%, титану діоксид - 31.25%, макрогол-400 - 6.25%.

Фармакологічна дія

Фармакодинамічні властивості кожного з активних речовин, що входять до складу препарату Апроваск, ірбесартану та амлодипіну, сприяють їх аддитивному антигипертензивному дії при застосуванні в комбінації порівнянні з таким при застосуванні кожного з цих препаратів окремо. Як антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II), так і блокатори «повільних» кальцієвих каналів, знижують артеріальний тиск (АТ) за рахунок зниження периферичного опору судин, але блокада надходження кальцію в клітину і зменшення обумовленого впливом ангіотензину II судинозвужувальної дії є доповнюючими один одного механізмами.
/> Ірбесартан

Ірбесартан є селективним сильно діючим АРА ІІ (підтип-AT1). Ангіотензин II є важливим компонентом ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь в патофізіології розвитку артеріальної гіпертензії і в гомеостазі іонів натрію. Для прояву свого дії ірбесартан не потребує метаболічної активації.

Ірбесартан блокує сильну судинозвужувальну і альдостерон-секретирующее дії ангіотензину II за рахунок селективного антагонізму до рецепторів ангіотензину II (підтипу-AT1), знаходяться в клітинах гладкої мускулатури судин і кори надниркових залоз. Ірбесартан не має агонистической активності по відношенню до АТ1-рецепторів. Його афінність до AT1-рецепторів в 8500 разів більше, ніж до АТ2-рецепторів (рецепторів, у яких не було показано зв'язку з підтриманням рівноваги [гомеостазу] серцево-судинної системи).

Ірбесартан не пригнічує ферменти РААС (такі як ренін, ангіотензинперетворюючий фермент [АПФ]), а також не впливає на інші гормональні рецептори або іонні канали в серцево-судинній системі, беру участь��ие регуляції АТ і гомеостазу іонів натрію. Блокада ирбесартаном AT1-рецепторів розриває петлю зворотного зв'язку в ренін-ангіотензинової системи, збільшуючи плазмові концентрації реніну та ангіотензину II. При застосуванні ірбесартану знижується плазмова концентрація альдостерону, однак при застосуванні препарату в рекомендованих дозах не відбувається істотних змін вмісту калію в сироватці крові (середнє збільшення вмісту калію в сироватці крові становить менше 0,1 мекв/л). Ірбесартан не чинить значного впливу на кон��ентрации тригліцеридів, холестерину або глюкози в сироватці крові. Ірбесартан не впливає на сироваткові концентрації сечової кислоти або виведення сечової кислоти нирками.

Антигіпертензивний ефект ірбесартану розвивається після прийому першої дози і стає значущим протягом 1-2 тижнів лікування з максимальним ефектом, що настає через 3-6 тижнів. У довгострокових наглядових дослідженнях ефект ірбесартану зберігався протягом 1 року.

Одноразовий прийом ірбесартану в дозах до 900 мг на добу викликав дозозалежне снижок в ток ПЕКЛО. Одноразовий прийом ірбесартану в дозах 150-300 мг на добу призводив до більшого зниження систолічного (САТ)/діастолічного (ДАТ) АТ (через 24 год після прийому дози) в положенні «лежачи» або «сидячи» (у середньому на 8-13/5-8 мм рт. ст.), ніж таке при прийомі плацебо. Ефект препарату через 24 год після прийому дози становив 60-70 % від відповідного максимального зниження ДАТ і САД. Оптимальна ефективність відносно зниження АТ протягом 24 год досягається при однократному прийомі препарату на добу.

АТ знижується приблизно в однаковій мірі в положенні «стоячи» і «лежачи». Ортостатичний ефект виникає рідко, і, як і при застосуванні інгібіторів АПФ, його виникнення може очікуватися у пацієнтів з гіпонатріємією або гіповолемією. Антигіпертензивна дія ірбесартану та тіазидних діуретиків є адитивним. У пацієнтів, у яких не вдається досягти цільових значень артеріального тиску при монотерапії ирбесартаном, додавання до прийому ірбесартану 1 раз на добу невеликих доз гідрохлортіазиду (12,5 мг) призводить до додаткового (порівняно з ефектом додавання плацебо) зниження САДОК/ДАТ, які визначаються через 24 год після їхнього прийому, на 7-10/3-6 мм рт. ст., відповідно.

Вік та стать не впливають на ефективність ірбесартану. Як і у випадку лікування іншими лікарськими препаратами, що впливають на РААС, у пацієнтів негроїдної раси спостерігається більш слабку антигіпертензивну дію при монотерапії ирбесартаном. Коли ірбесартан приймається з малими дозами гідрохлоротіазиду (наприклад, 12,5 мг на добу) антигіпертензивну дію у пацієнтів негроїдної раси наближається до такого у пацієнтів європеоїдної раси.

Після скасування ірбесартану ПЕКЛО поступово повертається до вихідного рівня. Синдрому «відміни» при припиненні прийому ірбесартану не спостерігалося.

Амлодипін

Амлодипін є блокатором «повільних» кальцієвих каналів з групи похідних дигідропіридину, який інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію всередину клітин міокарда і гладкої мускулатури судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов'язаний з прямим розслаблюючим дією на гладку мускулатуру судин.

Точний механізм, за допомогою якого ��млодипин зменшує частоту і вираженість нападів стенокардії, до кінця не встановлений, але амлодипін зменшує ішемію міокарда за рахунок зазначених нижче двох ефектів.

1) Амлодипін розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього зменшує загальний периферичний опір судин (ЗПОС), так звану постнавантаження. Оскільки частота серцевих скорочень при прийомі амлодипіну практично не збільшується, це зменшення навантаження на серцевий м'яз зменшує енерговитрати міокарда та його потребу в кисні.

2) Механізм антиангінальної дії амлодипіну також, мабуть, пов'язаний з розширенням головних коронарних артерій і коронарних артеріол, як у зонах міокарда з нормальним кровотоком, так і в ішемізованих зонах міокарда. Це розширення коронарних судин збільшує доставку кисню до міокарда у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардії Принцметала або варіантної стенокардії).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску в положенні «лежачи» і «зтоя» протягом 24 год. Внаслідок повільного початку дії амлодипін не призначений для купірування гіпертонічних кризів.

У пацієнтів зі стенокардією одноразовий протягом доби прийом амлодипіну при виконанні проби з фізичним навантаженням збільшує загальний час виконання фізичного навантаження, час до початку нападу стенокардії та час до появи депресії сегмента ST на ЕКГ завглибшки 1 мм. Крім цього, прийом препарату зменшує добове кількість нападів стенокардії і добову потребу у прийманні таблеток нитр��гліцерину.

При прийомі амлодипіну не спостерігалося яких-небудь небажаних метаболічних ефектів або зміни концентрації ліпідів у крові. Амлодипін можна приймати пацієнтам з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Клінічні докази ефективності комбінації ірбесартану та амлодипіну з фіксованими дозами були отримані в двох багатоцентрових, проспективних, відкритих дослідженнях паралельних груп зі сліпою оцінкою показників ефективності: дослідження I-ADD I-COMBINE. Результати обох дослідженваний продемонстрували достовірно більшу ефективність комбінацій з фіксованими дозами ірбесартану та амлодипіну порівняно з монотерапією амлодипіном або монотерапією ирбесартаном.

Фармакокінетика

Ірбесартан

Ірбесартан є препаратом, активним при прийомі всередину, який не потребує біотрансформації для прояву своєї активності. Після прийому всередину ірбесартан швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація (Cmax) ірбесартану в плазмі крові досягається через 1,5-2 год після його прийому внутрішньо. Абсол��ка біодоступність ірбесартану при прийомі внутрішньо становить 60-80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність ірбесартану.

Ірбесартан приблизно на 96 % зв'язується з білками плазми крові практично не зв'язується з форменими елементами крові. Об'єм розподілу ірбесартану становить 53-93 л/кг.

Після прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення 14С ірбесартану на частку незміненого ірбесартану в плазмі крові припадає 80-85 % циркулюючої в системному кровотоці радіоактивності. Ірбесартан метаболізується у печінці шляхом ��онъюгации з глюкуроновою кислотою і окислення. Головним метаболітом, що знаходиться у системному кровотоці, є ірбесартану глюкуронід (приблизно 6 %). Ірбесартан піддається окисленню, головним чином, за допомогою ізоферменту цитохрому Р450 - CYP2C9; ізофермент CYP3A4 відіграє незначну роль в метаболізмі ірбесартану. Ірбесартан не метаболізується з допомогою більшості ізоферментів, зазвичай беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, таких як ізоферменти CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 або CYP2E1, і достовірно не індукує або інгібує пов�� ізоферменти. Ірбесартан не інгібує ізофермент CYP3A4.

Ірбесартан і його метаболіти виводяться як печінкою (з жовчю), так і нирками. Після прийому внутрішньо або після внутрішньовенного введення 14С ірбесартану приблизно 20 % радіоактивності виявляється в сечі з невеликим залишковим кількістю в кале. Менше 2 % дози виводиться нирками у вигляді незміненого ірбесартану.

Період напіввиведення (T1/2) ірбесартану становить 11-15 ч. Загальний кліренс при внутрішньовенному введенні ірбесартану становить 157-176 мл/хв, з яких 3,0-3,5 мл/хв припадає на частку ниркового кліренсу.

Ірбесартан при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз має лінійною фармакокінетикою. Рівноважна концентрація (Css) досягається на третій день після початку прийому препарату 1 раз на добу. Спостерігається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі крові (< 20 %) на тлі курсового прийому препарату 1 раз на добу. У жінок з артеріальною гіпертензією порівняно з чоловіками з артеріальною гіпертензією, спостерігалися більш високі (на 11-44%) плазмові концентрації ірбесартану після його одноразового прийому, однако на тлі курсового прийому ірбесартану у жінок і чоловіків не спостерігалося відмінностей у накопиченні ірбесартану або в його T1/2. Не спостерігалося пов'язаних з підлогою відмінностей у клінічній ефективності ірбесартану.

У пацієнтів похилого віку без артеріальної гіпертензії (чоловіків і жінок) (65-80 років) з клінічно нормальною функцією нирок і печінки площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і Cmax в плазмі крові приблизно на 20-50 % вище, ніж у пацієнтів більш молодого віку (18-40 років), однак T1/2 у пацієнтів молодого �� похилого віку були порівнянними. Не спостерігалося значущих, пов'язаних з віком, відмінностей у клінічній ефективності ірбесартану.

У пацієнтів негроїдної раси з нормальними цифрами АТ - AUC і T1/2 ірбесартану були приблизно на 20-25 % вище, ніж у пацієнтів європеоїдної раси з нормальними цифрами АТ, однак Cmax ірбесартану у них була практично однаковою.

У пацієнтів з нирковою недостатністю (незалежно від її ступеня тяжкості) і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, фармакокінетика ірбесартану істотно не змінятьсяз'єднування. Ірбесартан не видаляється з крові за допомогою гемодіалізу.

У пацієнтів з печінковою недостатністю внаслідок цирозу печінки легкого або середнього ступеня тяжкості фармакокінетика ірбесартану істотно не змінюється.

Ефективність і безпека ірбесартану у дітей не встановлена.

Амлодипін

Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах амлодипін добре абсорбується з досягненням Cmax у крові між 6 і 12 год після його прийому. Абсолютна біодоступність становить 64-90 %. Прийом їжі не порушує абсорбцію амло��ипина. Об'єм розподілу амлодипіну становить приблизно 21 л/кг У дослідженнях in vitro було показано, що приблизно 97,5 % знаходиться у системному кровотоці амлодипіну зв'язується з білками плазми крові.

Амлодипін інтенсивно метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Через нирки виводиться 10% незміненого амлодипіну і 60% його метаболітів; ti/2 з плазми крові становить приблизно 35 -50 год при дозуванні 1 раз на добу.

У людей похилого і молодого віку час досягнення Cmax амлодипін�� в крові є однаковим. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зменшення, в результаті чого збільшується AUC і T1/2. У дітей 6-12 років і підлітків 13-17 років кліренс амлодипіну при прийомі препарату всередину становив 22,5 і 27,4 л/год, відповідно, у хлопчиків і 16,4 і 21,3 л/год, відповідно, у дівчаток. Спостерігалася велика варіабельність системної експозиції амлодипіну у різних дітей і підлітків. Дані, отримані щодо застосування препарату у дітей молодше 6 років, є обмеженими.

Як і в інших блокаторів «медлених» кальцієвих каналів, при печінковій недостатності можливе збільшення T1/2 амлодипіну (див. розділи «З обережністю» і «Особливі вказівки»).

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (у всіх вікових групах) спостерігалося збільшення AUC і T1/2.

Фармакокінетика при застосуванні комбінації ірбесартан/амлодипін у дорослих

Одночасний прийом ірбесартану та амлодипіну у вигляді фіксованих комбінацій у таблетках або у вигляді вільних комбінацій не впливав на фармакокінетику кожного з активних��речовин цієї комбінації.

Три фіксовані комбінації доз ірбесартану та амлодипіну (150 мг/10 мг, 300 мг/5 мг і 300 мг/10 мг) є биоэквивалентными вільним комбінаціям доз (150 мг/10 мг, 300 мг/5 мг і 300 мг/10 мг), як у швидкості, так і щодо ступеня абсорбції.

При прийомі окремо або одночасно в дозах 300 мг і 10 мг до досягнення медіан Cmax ірбесартану та амлодипіну у плазмі крові залишається незміненим, тобто, 0,75-1 год і 5 год після прийому, відповідно. Аналогічно Cmax і AUC ірбесартану та амлодипіну при прийомі по окремим��ості або одночасно в дозах 300 мг і 10 мг знаходяться в однакових діапазонах, в результаті чого при спільному прийомі відносна біодоступність ірбесартану становить 95 %, а амлодипіну - 98 %.

Середнє значення T1/2 для ірбесартану і амлодипіну, прийнятих окремо або в комбінації, є практично однаковим: 17,6 год проти 17,7 год для ірбесартану і 58,5 год проти 52,1 год для амлодипіну. Виведення ірбесартану та амлодипіну не змінюється при їх прийомі окремо або спільно.

Фармакокінетика ірбесартану та амлодипіну була ліні��ної при застосуванні ірбесартану в дозах від 150 мг до 300 мг і амлодипіну у дозах від 5 мг до 10 мг.

Фармакокінетика при застосуванні комбінації ірбесартан/амлодипін у дітей

Відсутня яка-небудь інформація по прийому фіксованої комбінації ірбесартану та амлодипіну дітьми.

Побічні дії

Частота небажаних явищ/реакцій (НЯ/НР), про які повідомлялося в клінічних дослідженнях по застосуванню комбінації з фіксованими дозами ірбесартану та амлодипіну (клінічні дослідження I-ADD, I-СОМВINЕ і I-COMBO), в клінічних досліювань щодо застосування ірбесартану і при постмаркетинговому застосуванні, а також у клінічних дослідженнях застосування амлодипіну, визначалася за класифікацією Всесвітньої Організації охорони Здоров'я (ВООЗ) наступним чином: дуже часто (? 10 %); часто (? 1 % та < 10 %); нечасто (? 0,1 % та < 1 %); рідко (? 0,01 % та < 0,1 %); дуже рідко (< 0,01 %), частота невідома - за наявними даними можна оцінити частоту зустрічальності НЯ/НР.

Частота HP, про які повідомлялось при постмаркетинговому застосуванні препарату, визначалася як «частота невідома», так як відомості про цих HP надходили зі спонтанних повідомлень, без вказівки кількості пацієнтів, які приймали препарат.

У клінічних дослідженнях порівняно комбінацій з фіксованими дозами ірбесартан/амлодипін з монотерапією ирбесартаном або амлодипіном види і частота виникають під час лікування небажаних явищ, можливо, пов'язаних з досліджуваним лікуванням, були подібні до таких, які спостерігалися у проведених раніше клінічних дослідженнях або в постмаркетингових повідомлень при монотерапії ирбесартаном і амлодипіном. Найбільш частим небажаним явищем були периферичні набряки, головним чином, пов'язані з амлодипіном.

Небажані явища, що спостерігалися під час лікування і, можливо, пов'язані з досліджуваним препаратом у клінічних дослідженнях ірбесартану/амлодипіну (I-ADD, I-COMBINE і I-COMBO).

Фіксована комбінація ірбесартан/амлодипін

Загальні розлади та порушення у місці введення

Часто: периферичні набряки, набряки.

Нечасто: астенія.

Порушення з боку органу слуху й лабіринтові нарушения

Нечасто: вертиго.

Порушення з боку серця

Часто: відчуття серцебиття.

Нечасто: синусова брадикардія.

Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення, головний біль, сонливість.

Нечасто: парестезія.

Порушення з боку статевих органів та молочної залози

Нечасто: еректильна дисфункція.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто: кашель.

Порушення з боку судин

Часто: ортостатична гіпотензія.

Нечасто: надмірне зниження АТ.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: набряклість ясен.

Нечасто: нудота, біль у верхній частині живота, запор.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: протеїнурія.

Нечасто: азотемія, гиперкреатинемия.

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Нечасто: гіперкаліємія.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Нечасто: «тугоподвижность» суглобів, артралгія, міалгія.

Небажані явища, що спостерігалися при застосуванні ірбесартану у клінічних дослідженнях (включаючи клінічні дослідження I-ADD, I-COMBINEи I-COMBO) і при постмаркетинговому застосуванні

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома: реакції підвищеної чутливості (алергічні реакції).

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Частота невідома: гіперкаліємія.

Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення

Часто: вертиго.
/> Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення, головний біль*.

Нечасто: ортостатичне запаморочення.

* частота зустрічальності головного болю в дослідженнях I-ADD, I-COMBINEи I-СОМВОбыла оцінена як «нечасто».

Порушення з боку серця

Нечасто: тахікардія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Частота невідома: лейкоцитокластический васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто: кашель.

Нару��ения з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота/блювання, біль у верхній частині живота, порушення з боку мови, включаючи дисгевзию (збочення смаку), глоссодиния (відчуття печіння і болючості в мові), глосит (запалення мови).

Нечасто: діарея, диспепсія, печія.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Частота невідома: жовтяниця, підвищення показників функціональних «печінкових» проб, гепатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: алопеція.

Частота невідома: ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини

Частота невідома: міалгія.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Частота невідома: порушення функції нирок, включаючи окремі випадки ниркової недостатності у пацієнтів з факторами ризику її розвитку.

Порушення з боку статевих органів та молочної залози

Нечасто: еректильна дисфункція.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Годину��про: підвищена стомлюваність*, набряки.

Нечасто: біль у грудній клітці.

Частота невідома: астенія.

*-частота зустрічальності підвищеної стомлюваності в дослідженнях I-ADD, I-COMBINEи I-COMBO була оцінена як «нечасто».

Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій

Частота невідома: падіння.

Небажані явища, що спостерігалися при застосуванні амлодипіну в клінічних дослідженнях (включаючи клінічні дослідження I-ADD, I-COMBINE і I-COMBO)

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже р��дко: тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи

Дуже рідко: алергічні реакції.

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Дуже рідко: гіперглікемія.

Порушення психіки

Нечасто: безсоння, лабільність настрою.

Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення, головний біль*, сонливість.

Нечасто: гіпестезія, парестезія, тремор, збочення смаку, синкопе стану.

Дуже рідко: периферична нейропатія.

* - частота вбудечаемости головного болю в дослідженнях I-ADD, I-COMBINE і I-СОМВО була оцінена як «нечасто».

Порушення з боку органа зору

Нечасто: зорові розлади.

Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення

Нечасто: дзвін у вухах, вертиго.

Порушення з боку серця

Часто: відчуття серцебиття.

Дуже рідко: інфаркт міокарда, порушення ритму серця, шлуночкова тахікардія та фібриляція передсердь (миготлива аритмія).

Порушення з боку судин

Часто: «прили��и» крові до шкіри з почуттям жару, почервоніння шкірних покривів*.

Нечасто: надмірне зниження АТ.

Дуже рідко: васкуліт.

* - частота зустрічальності почервоніння шкірних покривів у дослідженнях I-ADD, I-COMBINE і I-COMBO була оцінена як «нечасто».

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: кашель.

Нечасто: задишка, риніт.

Дуже рідко: покашлювання.

Порушення з боку травної системи

Часто: нудота, болі в животі, глоссодиния, глосит.>
Нечасто: диспепсія, блювання, зміна ритму дефекації, сухість слизових оболонок порожнини рота.

Дуже рідко: панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідко: гепатит, жовтяниця та підвищення активності «печінкових» ферментів (головним чином, пов'язане з холестазом).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: контактний дерматит.

Нечасто: шкірний висип, свербіж, пурпура, підвищене потовиділення, зміна пігментації шкіри (поява об��сцвеченных ділянок шкіри), алопеція.

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, кропив'янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Нечасто: артралгія, м'язові судоми, міалгія, біль у спині.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: збільшення частоти сечовипускання, хворобливі позиви на сечовипускання, ніктурія.

Порушення з боку статевих органів та молочної залози

Нечасто: імпотенція, гінекомастія.

Загальні расстрой��тва і порушення в місці введення

Часто: підвищена втомлюваність, набряки*, периферичні набряки.

Нечасто: біль у грудній клітці, астенія, відчуття нездужання, болю.

Рідко: набряки обличчя.

* - за даними досліджень I-ADD, I-COMBINE і I-COMBO частота зустрічальності набряків: «нечасто».

Лабораторні та інструментальні дані

Нечасто: збільшення маси тіла, зниження маси тіла.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Надмірне зниження АТ: пацієнти з гіповолемією і гіпонатріємією

Ірбесартан реддо викликало надмірне зниження АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією без іншої супутньої патології. Як і при прийомі інгібіторів АПФ, може очікуватися надмірне зниження АТ із відповідною симптоматикою у пацієнтів з гіповолемією і гіпонатріємією, до яких належать пацієнти, яким проводиться інтенсивна діуретична терапія, та/або пацієнти з обмеженнями у споживанні кухонної солі або пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Гіпонатріємія та гіповолемія повинні бути скориговані перед початком лікування препаратом Апроваск чи слід розглянути питання про застосування нижчих початкових доз.

Пацієнти із хронічною серцевою недостатністю

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) неішемічною етіології амлодипін асоціювався із збільшенням повідомлень про набряку легенів, незважаючи на відсутність достовірної відмінності у частоті прогресування серцевої недостатності порівняно з плацебо.
/> Печінкова недостатність

Як і при застосуванні інших блокаторів «повільних» кальцієвих каналів, T1/2 амлодипіну подовжується у пацієнтів з порушеннями функції печінки, а рекомендації щодо режиму його дозування при порушенні функції печінки не встановлені. Тому препарат Апроваск повинен застосовуватися з обережністю у таких пацієнтів.

Гіпертонічний криз

Безпека та ефективність препарату Апроваск при гіпертонічному кризі не встановлені.

Вплив на функцію нирок

Внаслідок інгібування РААС можна очікувати змін у функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів, У яких функція нирок залежить від активності РААС (пацієнти з артеріальною гіпертензією зі стенозом ниркової артерії однієї або обох нирок або пацієнти з хронічною серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією NYHA]), лікування іншими препаратами, які впливають на РААС, асоціювалося з розвитком олігурії і/або прогресуючою азотемією і рідко з нирковою недостатністю і/або смертю. Не можна виключити можлив.остюки виникнення такого ефекту при застосуванні АРА II, включаючи ірбесартан.

Застосування у пацієнтів літнього віку

У пацієнтів, які приймали ірбесартан у клінічних дослідженнях не спостерігалося якого-небудь відмінності в ефективності або безпеки ірбесартану у пацієнтів похилого віку (65 років і старше) порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Застосування у дітей

Безпека і ефективність у дітей на даний момент не встановлені.

Подвійна блокада РААС при поєднанні препарата Апроваск з лікарськими препаратами, що містять алискирен

Подвійна блокада РААС при застосуванні комбінації препарату Апроваск з алискиреном не рекомендується, так як є підвищений ризик розвитку різкого зниження артеріального тиску, гіперкаліємії та порушення функції нирок.

У пацієнтів з цукровим діабетом або помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю (з СКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 поверхні тіла) застосування препарату Апроваск в комбінації з алискиреном протипоказано.

Вплив на здатність керувати тран��кравцями засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності

Вплив препарату Апроваск на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги, не вивчався. Однак, виходячи з його фармакодинамічних властивостей, вплив препарату Апроваск на цю здатність малоймовірно. Але, у разі виникнення запаморочення, вертиго, слабкість, управляти транпортными засобами або займатися іншими потенційно небезпечним�� видами діяльності не рекомендується.

Передозування

Симптоми

При прийомі дорослими ірбесартану в дозах до 900 мг на добу встановлено відсутність токсичності.

Наявні дані для амлодипіну припускають, що сильна передозування може призвести до вираженої периферичної вазодилатації і, можливо, до розвитку рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток вираженого і тривалого надмірного зниження артеріального тиску, аж до розвитку шоку зі смертельним результатом.

Лікування

Пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим основні життєво важливі функції організму.

Відсутня спеціальна інформація щодо лікування передозування ірбесартану. Запропоновані заходи при передозуванні препарату Апроваск включають промивання шлунка. Прийом активованого вугілля здоровими добровольцями відразу після або через 2 год після прийому всередину 10 мг амлодипіну показав незначне зменшення абсорбції амлодипіну.

У зв'язку з тим, що амлодипін має високу зв'язок з білками крові, а ірбесартан не виводиться з організму за допомогою гемодіалізу, малоймовірно, що при передозуванні може бути корисний гемодіаліз.

Якщо сталася дуже велика передозування, слід почати активний моніторинг серцевої діяльності та дихання. Необхідно часте вимірювання АТ. Клінічно значуще зниження артеріального тиску внаслідок передозування амлодипіну, потребує активної підтримки серцево-судинної діяльності, включаючи надання піднесеного положення кінцівкам. Слід стежити за об'ємом циркулюючої крові та виділенням можев. Може знадобитися введення судинозвужувальних препаратів для відновлення судинного тонусу і АТ (за умови відсутності протипоказань до їх запровадження). Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може бути корисним у ліквідації наслідків блокади кальцієвих каналів.

Свідчення

— артеріальна гіпертензія (при неефективності монотерапії ирбесартаном або амлодипіном).

Протипоказання

— підвищена чутливість до ирбесартану, амлодипіну та інших похідних дигідропіридину, а також до допоміжних речовин препарата;

— кардіогенний шок;

— клінічно значущий аортальний стеноз;

— нестабільна стенокардія (за винятком стенокардії Принцметала);

— вагітність;

— період годування груддю;

— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);

— одночасне застосування з лікарськими препаратами, що містять алискирен, у пацієнтів з цукровим діабетом або з помірно вираженою і тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації [СКФ] < 60 мл/хв/1,73 м2 повер��ності тіла) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» і «Особливі вказівки»).

З обережністю:

У пацієнтів з гіповолемією і гіпонатріємією, які виникають, наприклад, при інтенсивному лікуванні діуретиками, гемодіалізі, дотримання дієти з обмеженням споживання кухонної солі, діареї, блюванні (небезпека надмірного зниження АТ, див. розділ «Особливі вказівки»).

У пацієнтів, У яких функція нирок залежить від активності РААС (таких як пацієнти з артеріальною гіпертензією зі стенозом ниркової артерії од��ої або обох нирок, пацієнти з хронічною серцевою недостатністю III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA), лікування лікарськими препаратами, що впливають на РААС, асоціювалося з розвитком олігурії і/або прогресуючої азотемії і зрідка - гострою нирковою недостатністю і/або смертю, ризик розвитку яких не можна виключити і при прийомі АРА II, включаючи ірбесартан) (див. розділ «Особливі вказівки»).

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю II-IV функціонального класу по класифікації NYHA неішемічною етіології (через вміст у складі препарату амлодипіну, застосування якого у таких пацієнтів асоціювалося зі збільшенням повідомлень про розвиток набряку легень порівняно з прийомом плацебо, незважаючи на відсутність відмінностей у частоті прогресування серцевої недостатності) (див. розділ «Особливі вказівки»).

У пацієнтів з печінковою недостатністю (ризик збільшення T1/2 амлодипіну - див. розділ «Особливі вказівки»).

У пацієнтів з нирковою недостатністю та після трансплантації нирки (через вміст у складі препарату ірбесартану рекомендується контроль вмісту калію та концентрації креатиніну в крові); після недавньої трансплантації нирки (відсутність досвіду клінічного застосування ірбесартану).

У пацієнтів зі стенозом аортального і мітрального клапана або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією (ГОКМП).

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця та/або клінічно значущим атеросклерозом судин головного мозку (при надмірному зниженні артеріального тиску є ризик посилення ішемічних розладів, аж до розвитку гострого інфаркту міокарда та инсул��та).

У пацієнтів з синдромом слабкості синусового вузла (через вміст у складі препарату амлодипіну).

Застосування при вагітності і годуванні грудьми

Вагітність

При прийомі ірбесартану у дозах > 50 мг/кг маси тіла/добу (що при перерахунку на кг маси тіла приблизно дорівнює максимальній рекомендованій дозі ірбесартану у людини [МРДИЧ], що становить 300 мг/добу) вагітними пацюками з 0 по 20-й день гестації у плодів щурів спостерігалися минущі ефекти (незначне або помірне розширення почечвих мисок, гидроуретер та/або відсутність ниркових сосочків). При прийомі ірбесартану в дозах ? 180 мг/кг маси тіла/добу (приблизно еквівалентних 4?МРДИЧ при перерахунку на кг маси тіла) вагітними пацюками з 0 по 20-й день гестації у плодів щурів спостерігалося розвиток підшкірного набряку. Так як ці аномалії розвитку не спостерігалися при обмеженні прийому ірбесартану всередину в дозах 50, 150 і 450 мг/кг маси тіла/добу вагітними пацюками з 6 по 15 день гестації, то вони, мабуть, є пізніми гестационными ефектами ірбесартану. У кроликів примі��ок в ток ірбесартану в дозі 30 мг/кг маси тіла/добу асоціювалося з материнською смертністю та абортированием. Вижили самки, які отримували цю дозу, еквівалентну 1,5?МРДИЧ при перерахунку на кг маси тіла, мали незначне збільшення резорбції плодів і, відповідно, зменшення кількості живих плодів у посліді. Було встановлено, що ірбесартан проникає через плацентарний бар'єр у щурів і кроликів. У щурів і кролів не було виявлено тератогенної дії амлодипіну.

Відсутні достатні за обсягом і добре контрольовані дослідження.��едования застосування препарату Апроваск у вагітних жінок. Вплив на плід інгібіторів АПФ, які приймалися вагітними жінками у другому і третьому триместрах вагітності, призводило до пошкодження і смерті плода. Як будь-які інші лікарські засоби, які безпосередньо впливають на РААС, препарат Апроваск протипоказаний під час вагітності. Препарат Апроваск не повинен застосовуватися у жінок з дітородним потенціалом, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції. У разі виявлення бере��енности під час лікування препаратом Апроваск, слід якнайшвидше припинити його прийом (див. розділ «Протипоказання »).

Період грудного вигодовування

Препарат Апроваск протипоказаний під час періоду годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування при порушеннях функції печінки

Як і при застосуванні інших блокаторів «повільних» кальцієвих каналів, T1/2 амлодипіну подовжується у пацієнтів з порушеннями функції печінки, а рекомендації щодо режиму його дозування при порушенні функції печеноі не встановлені. Тому препарат Апроваск повинен застосовуватися з обережністю у таких пацієнтів.

Застосування при порушеннях функції нирок

Внаслідок інгібування РААС можна очікувати змін у функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів, У яких функція нирок залежить від активності РААС (пацієнти з артеріальною гіпертензією зі стенозом ниркової артерії однієї або обох нирок або пацієнти з хронічною серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією NYHA]), лікування іншими препаратами, які впливають на РААС, асоціювалося з розвитком олігурії і/або прогресуючою азотемією і рідко з нирковою недостатністю і/або смертю. Не можна виключити можливості виникнення такого ефекту при застосуванні АРА II, включаючи ірбесартан.

Застосування у дітей

Протипоказаний дітям віком до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);

Лікарська взаємодія

Комбінація ірбесартану та амлодипіну

На підставі фармакокінетичних досліджень, у яких ірбесартан і амлодипи�� приймалися окремо та в комбінації, були відсутні фармакокінетичні взаємодії між ирбесартаном і амлодипіном.

Не проводилося досліджень лікарських взаємодій препарату Апроваск з іншими лікарськими засобами.

Ірбесартан

На підставі даних досліджень in vitro не повинно очікуватися виникнення жодних взаємодій з препаратами, метаболізм здійснюється за допомогою наступних ізоферментів цитохрому Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4.

Ірбесартан преимущественн�� метаболізується за допомогою ізоферменту CYP2C9, однак під час клінічних досліджень по взаємодії, коли ірбесартан приймався одночасно з варфарином, який метаболізується за допомогою ізоферменту CYP2C9, жодних значимих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.

Фармакокінетичні показники ірбесартану не порушуються при його одночасному застосуванні з ніфедипіном та гідрохлоротіазидом.

Ірбесартан не змінює фармакокінетику симвастатину, який метаболізується за допомогою ізоферменту CYP3A4, або ді��оксина (субстрату Р-глікопротеїну). Комбінація препарату Апроваск® з препаратами, що містять алискирен, протипоказана у пацієнтів з цукровим діабетом або помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю (СКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.

Інгібітори АПФ

На підставі досвіду застосування інших препаратів, які впливають на РААС, одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію або солі, що містить калій, може збільшити сироваткову концентрацію до��лія. У пацієнтів літнього віку, пацієнтів з гіповолемією (внаслідок прийому діуретиків) або з порушенням функції нирок одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) спільно з АРА II, включаючи ірбесартан, може призводити до погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є оборотними. Слід періодично контролювати функцію нирок у пацієнтів, які одночасно приймають АРА II та НПЗП, включа�� селективні інгібітори ЦОГ-2.

Амлодипін

Амлодипін безпечно поєднувався з тіазидними діуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином для під'язикового застосування НПЗП, антибіотиками і гіпоглікемічними засобами для прийому внутрішньо.

Дані in vitro досліджень з людською плазмою крові показали, що амлодипін не впливає на зв'язування з білками дигоксину, фенітоїну, варфарину чи індометацину.

Циметидин: одночасний прийом ам��одипина і циметидину не порушував фармакокінетику амлодипіну.

Грейпфрутовий сік: одночасний прийом 250 мг грейпфрутового соку з однією дозою амлодипіну 10 мг у 20 здорових добровольців не надавав достовірного впливу на фармакокінетику амлодипіну.

Силденафіл: при одночасному прийомі амлодипіну і силденафілу кожен з препаратів незалежно виявляв своє знижує ПЕКЛО дію.

Аторвастатин: одночасне курсовий прийом амлодипіну в дозі 10 мг і аторвастатину у дозі 80 мг приводив до недостовірних змін фармакокинет��чних показників аторвастатину в стані досягнення Css.

Дигоксин: одночасне застосування амлодипіну з дигоксином не змінювало концентрацію дигоксину в сироватці або нирковий кліренс дигоксину у здорових добровольців. Варфарин: одночасне застосування амлодипіну і не зраджував протромбіновий час при прийомі варфарину.

Циклоспорин: фармакокінетичні дослідження з циклоспорином продемонстрували, що амлодипін не має достовірного впливу на фармакокінетику циклоспорину.