Дозировка
Препарат Аноро Эллипта® предназначен только для ингаляционного применения. Препарат Аноро Эллипта® следует применять ежедневно в одно и то же время 1 раз/сут. Рекомендуемая доза препарата Аноро Эллипта®: одна ингаляция 22 мкг+55 мкг/доза 1 раз/сут. Было обнаружено, что у некоторых пациентов применение препарата Аноро Эллипта® в дозировке 22 мкг+113 мкг/доза 1 раз/сут оказывает дополнительное преимущество в отношении влияния на функцию легких и частоту применения препаратов неотложной помощи. Максимальная доза составляет одну ингаляцию препарата Аноро Эллипта® в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут. Особые группы пациентов Дети Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимания показания для его назначения. Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследований по применению комбинации вилантерола и умеклидиния на пациентах с тяжелым нарушением функции печени не проводилось (см. раздел "Фармакологические свойства"). Рекомендации по применению При первом использовании ингалятора Эллипта® нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже. Ингалятор Эллипта® упакован в контейнер, содержащий влагопоглощающий пакетик с силикагелем, который не предназначен для еды или ингаляций. Данный пакетик следует утилизировать. Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы нс будете готовы к приему препарата. Подробные инструкции использования ингалятора Эллипта® внутри упаковки.
Состав
Порошок для ингаляций дозированный белого цвета.
1 доза*
вилантерола трифенатат микронизированный 40 мкг, что соответствует содержанию вилантерола (доставленная доза) 22 мкг
Вспомогательные вещества: магния стеарат - 125 мг, лактозы моногидрат - до 12.5 мг.
Порошок для ингаляций дозированный белого цвета.
1 доза*
умеклидиния бромид 74.2 мкг, что соответствует содержанию умеклидиния (доставленная доза) 55 мкг
Вспомогательные вещества: магния стеарат - 75 мг, лактозы моногидрат - до 12.5 мг.
* для компенсации потерь при наполнении ячеек при производстве готового препарата смесь вилантерола и вспомогательных веществ может закладываться в готовый препарат с избытком до 8%, смесь умеклидиния и вспомогательных веществ - с избытком до 6%.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Препарат Аноро Эллипта® представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета2-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После пероральной ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.
Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета2-адренергических рецепторов длительного действия (бета2-агонистов).
Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов. включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.
Фармакодинамические эффекты
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) после первой дозы комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился на 0.11 и 0.13 л через 15 минут после применения препарата в дозировке 22+55 мкг/доза и 22+113 мкг/доза. соответственно, по сравнению с аналогичным показателем при применении плацебо (в обоих случаях р<0.001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение 6 ч после применения препарата, в первый день и на 24-й неделе эксперимента составила 0.27 и 0.32 л, соответственно, при применении препарата в дозировке 22+55 мкг/доза, и 0.31 и 0.34 л, соответственно, при применении препарата в дозировке 22+113 мкг/доза. При применении плацебо аналогичные показатели составили 0.11 и 0.09 л (1-й день), и 0.10 и 0.06 л (24-я неделя).
Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании. 103 здоровых добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней 1 раз/сут в дозировке 22+113 мкг/доза или 88+452 мкг/доза. После многократного применения данного препарата не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).
Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ у 108 пациентов с ХОБЛ, получавших данный препарат на протяжении 6 месяцев (из них 53 пациента получали препарат в дозировке 22+55 мкг/доза и 55 - в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут), а также у 226 пациентов, получавших препарат в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут на протяжении 12 месяцев.
Фармакокинетика
При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности. По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.
Всасывание
У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя Cmax достигалась через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола. в среднем, составляла 27% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2.4-кратным накоплением.
У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния Cmax достигалась через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1.5-2-кратным накоплением. После ингаляции 113 мкг умеклидиния ею системная экспозиция была приблизительно в два раза выше таковой, наблюдаемой после ингаляции препарата в дозировке 55 мкг.
Распределение
После в/в введения вилантерола здоровым добровольцам средний Vd в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в среднем, равно 94%.
После в/в введения умеклидиния здоровым добровольцам средний Vd составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в среднем, равно 89%.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола. согласуется с высоким метаболизмом "первого прохождения". Системная экспозиция метаболитов незначительна.
Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.
Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с ХОБЛ, указывают на отсутствие изменений системной экспозиции (Cmax и средней площади под фармакокинетической кривой (AUC)) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.
При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC(0-t) и Cmax вилантерола на 65 и 22%, соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на ЧСС, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).
Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на Cmax вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1.4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не изменилась.
Выведение
Плазменный клиренс вилантерола после в/в введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% - кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней T1/2 из плазмы составил, в среднем, 11 ч.
Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после в/в введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества) было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества) через 168 ч. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней T1/2 из плазмы составил, в среднем, 19 ч, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.
Пациенты с нарушение функции почек
При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Cmax и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нарушение функции печени
При исследовании пациентов с умеренным нарушением функции печени не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Cmax и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводилось.
Другие группы пациентов
Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.
Побочные действия
Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований, в которых участвовали 2454 пациента с ХОБЛ, получившие во время исследования не менее одной дозы комбинации вилантерола и умеклидиния. Все пациенты применяли препарат 1 раз/сут; из них 1124 получили препарат в дозировке 22+55 мкг/доза и 1330 - в дозировке 22+113 мкг/доза.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (? 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000. включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы па основании клинических исследований препарата.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит.
Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.
Со стороны ЖКТ: часто - запор, сухость во рту.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Исследований по применению препарата Аноро Эллипта® у пациентов с бронхиальной астмой не проводилось, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной группе больных не рекомендуется.
Препарат Аноро Эллипта® предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов, т.е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.
Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата Аноро Эллипта® может вызвать парадоксальный бронхоспазм. который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.
Препарат Аноро Эллипта® предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Аноро Эллипта® на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились.
Передозировка
При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке комбинацией вилантерола и умеклидиния.
Симптомы
Передозировка препаратом Аноро Эллипта® может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета2-агонистами (например, тремор, головная боль и тахикардия).
Лечение
В случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.
Показания
— в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Противопоказания
— тяжелые аллергические реакции на белок молока или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
— детям в возрасте до 18 лет.
С осторожностью: после применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. и препарата Аноро Эллипта®, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта® следует назначать с осторожностью.
Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Применение при беременности и кормлении грудью
Фертильность
Данные по влиянию препарата Аноро Эллипта® на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.
Беременность
Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола. Применение препарата Аноро Эллипта® у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета2-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.
Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффекты бета2-агонистов или действовать в качестве антагонистов препаратов этой группы, в т.ч. и вилантерола. Следует избегать одновременного применения неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.
Вилантерол - компонент препарата Аноро Эллипта®, подвергается быстрому метаболизму главным образом в ЖКТ и печени с помощью изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.
При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует соблюдать осторожность, т.к. существует возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций (см. раздел "Фармакологические свойства").
(1932)
Дозування
Препарат Аноро Эллипта® призначений тільки для інгаляційного застосування. Препарат Аноро Эллипта® слід застосовувати щодня в один і той же час 1 раз/добу. Рекомендована доза препарату Аноро Эллипта®: одна інгаляція 22 мкг+55 мкг/доза 1 раз/добу. Було виявлено, що у деяких пацієнтів застосування препарату Аноро Эллипта® у дозуванні 22 мкг+113 мкг/доза 1 раз/добу надає додаткову перевагу стосовно впливу на функцію легенів та частоту застосування препаратів невідкладної допомоги. Максимальна доза становить одн�� інгаляцію препарату Аноро Эллипта® у дозуванні 22+113 мкг/доза 1 раз/добу. Особливі групи пацієнтів Діти Даний препарат не застосовується для лікування пацієнтів молодше 18 років, беручи до уваги показання для його призначення. Пацієнти літнього віку Пацієнтам старше 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Пацієнти з порушенням функції нирок Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Пацієнти з порушенням функції печінки Пац��клієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Досліджень щодо застосування комбінації вилантерола і умеклидиния на пацієнтах з тяжким порушенням функції печінки не проводилося (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Рекомендації по застосуванню При першому використанні інгалятора Эллипта® немає необхідності в перевірці правильності його роботи або спеціальної підготовки інгалятора до експлуатації. Просто послідовно виконуйте рекомендації по застосуванню, зазначені нижче. Інгалятор Эллипта® упаковане в контейнер, що містить вологовбирний пакетик з силікагелем, який не призначений для їжі або інгаляцій. Даний пакетик слід утилізувати. Коли Ви дістаєте інгалятор з контейнера, його кришка знаходиться в закритому положенні. Не відкривайте її до тих пір, поки Ви нс будете готові до прийому препарату. Докладні інструкції використання інгалятора Эллипта® всередині упаковки.
Склад
Порошок для інгаляцій дозований білого кольору.
1 доза*
вилантерола трифенатат мікронізований 40 ��кг, що відповідає змісту вилантерола (доставлена доза) 22 мкг
Допоміжні речовини: магнію стеарат - 125 мг, лактози моногідрат - до 12.5 мг.
Порошок для інгаляцій дозований білого кольору.
1 доза*
умеклидиния бромід 74.2 мкг, що відповідає змісту умеклидиния (доставлена доза) 55 мкг
Допоміжні речовини: магнію стеарат - 75 мг, лактози моногідрат - до 12.5 мг.
* для компенсації втрат при наповненні осередків при виробництві готового препарату суміш вилантерола і вспомогательн��х речовин може закладатися в готовий препарат з надлишком до 8%, суміш умеклидиния і допоміжних речовин - з надлишком до 6%.Фармакологічна дія
Механізм дії
Препарат Аноро Эллипта® являє собою комбінацію інгаляційного антагоніста мускариновых холінорецепторів тривалої дії та інгаляційного бета2-адреномиметика тривалої дії (АХДД/ДДБА). Після пероральної інгаляції обидва з'єднання надають місцеву дію на дихальні шляхи, викликаючи бронходилатацию за рахунок різних механізмів�� дії.
Вилантерол відноситься до класу селективних агоністів бета2-адренергічних рецепторів тривалої дії (бета2-агоністів).
Фармакологічні ефекти агоністів бета2-адренорецепторів. включаючи вилантерол, принаймні частково пов'язані зі стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази - ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) до циклічного 3',5'-аденозинмонофосфат (циклічний АМФ). Підвищення рівня циклічного АМФ призводить до розслаблення гладкої мускулатури бронхів і пригнічення в��свобождения з клітин (в першу чергу з опасистих клітин медіаторів реакцій гіперчутливості негайного типу.
Умеклидиний є антагоністом мускариновых рецепторів тривалої дії (також званий антихолинергиком). Він являє собою похідне хинуклидина, є антагоністом мускариновых рецепторів, який діє на мускарінові холінергічні рецептори різних підтипів. Умеклидиний має бронхорозширюючу дію шляхом конкурентного інгібування зв'язування ацетилхоліну з мкс��ариновыми ацетилхолінових рецепторами гладкої мускулатури дихальних шляхів. При проведенні доклінічних досліджень на моделях in vitro дане з'єднання демонструє повільну оборотність дії на людські мускарінові рецептори підтипу М3, а на моделях in vivo було продемонстровано тривалість дії препарату після введення безпосередньо в легені.
Фармакодинамічні ефекти
У двох плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ефективності спостерігалося збільшення об'єму форсованого вид��ха за першу секунду (ОФВ1) після першої дози комбінації вилантерола і умеклидиния в перший день. Даний показник збільшився на 0.11 і 0.13 л через 15 хвилин після застосування препарату в дозі 22+55 мкг/доза і 22+113 мкг/доза. відповідно, у порівнянні з аналогічним показником при застосуванні плацебо (в обох випадках р<0.001). Різниця між вихідним і піковим показником ОФВ1, визначається протягом 6 год після застосування препарату, у перший день і на 24-му тижні експерименту склала 0.27 і 0.32 л, відповідно, при застосуванні препарату в дозі 22+55 мкг/доза, і 0.31 і 0.34 л, відповідно, при застосуванні препарату в дозі 22+113 мкг/доза. При застосуванні плацебо аналогічні показники склали 0.11 і 0.09 л (1-й день), і 0.10 та 0.06 л (24-й тиждень).
Вплив комбінації вилантерола і умеклидиния на тривалість інтервалу QT оцінювали в плацебо - і моксифлоксацин-контрольованому дослідженні. 103 здорових добровольців застосовували комбінацію вилантерола і умеклидиния протягом 10 днів 1 раз/добу в дозі 22+113 мкг/доза або 88+452 мкг/доза. Після багаторазового застосування даного препарату не наблюдалос�� клінічно значущого впливу на тривалість інтервалу QT (корригированного за методом Фредеріка).
Крім того, не спостерігалося клінічно значущого впливу комбінації вилантерола і умеклидиния на серцевий ритм при 24-годинному холтеровском моніторуванні ЕКГ у 108 пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували даний препарат протягом 6 місяців (з них 53 пацієнти отримували препарат у дозі 22+55 мкг/доза і 55 - у дозуванні 22+113 мкг/доза 1 раз/добу), а також у 226 пацієнтів, які отримували препарат у дозі 22+113 мкг/доза 1 раз/добу протягом 12 місяців.Фа��макокинетика
При інгаляційному застосуванні комбінації умеклидиния і вилантерола фармакокінетика кожного з'єднання була схожа з такою, яка спостерігається при застосуванні кожної діючої речовини окремо. З цієї причини фармакокінетика кожного речовини буде розглянута окремо.
Всмоктування
У здорових добровольців після інгаляції вилантерола середня Cmax досягалася через 5-15 хвилин. Абсолютна біодоступність інгаляційного вилантерола. у середньому, становила 27% з урахуванням вельми незначного всмоктування речовин в організтва в порожнині рота. Після повторних інгаляцій вилантерола через 6 днів досягалося рівноважний стан з 2.4-кратним накопиченням.
У здорових добровольців після інгаляції умеклидиния Cmax досягалася через 5-15 хвилин. Абсолютна біодоступність інгаляційного умеклидиния, в середньому, становила 13% з урахуванням вельми незначного всмоктування речовини в порожнині рота. Після повторних інгаляцій умеклидиния через 7-10 днів досягалося рівноважний стан з 1.5-2-кратним накопиченням. Після інгаляції 113 мкг умеклидиния нею системна експозиція бла приблизно в два рази вище такої, що спостерігається після інгаляції препарату в дозуванні 55 мкг.
Розподіл
Після в/в введення вилантерола здоровим добровольцям середній Vd у рівноважному стані становив 165 к. Зв'язування з білками плазми крові людини in vitro, в середньому, дорівнює 94%.
Після в/в введення умеклидиния здоровим добровольцям середній Vd становив 86 к. Зв'язування з білками плазми крові людини in vitro, в середньому, дорівнює 89%.
Метаболізм
Дослідження in vitro показали, що вилантерол метаболізується главным чином під дією ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450, і що він є субстратом переносника Р-глікопротеїну (P-gp). Основним шляхом метаболізму є О-деалкілування з утворенням низки метаболітів, що володіють істотно більш низькою бета1 - і бета2-адреномиметической активністю. Метаболічний профіль плазми крові, визначений в організмі людини в ході дослідження з використанням радіоактивних ізотопів після перорального прийому вилантерола. узгоджується з високим метаболізмом першого проходження". Системи��ва експозиція метаболітів незначна.
Дослідження in vitro показали, що умеклидиний метаболізується головним чином під дією ізоферменту CYP2D6 системи цитохрому Р450. і що він є субстратом переносника P-gp. Основним шляхом метаболізму умеклидиния є окислення (гідроксилювання, О-деалкілування) з подальшою конъюгацией (глюкуронирование тощо), що приводить до утворення ряду метаболітів з низькою фармакологічною активністю, або метаболітів, фармакологічна активність яких не встановлена. Сис��емная експозиція таких метаболітів низька.
Наявні фармакокінетичні дані, отримані при дослідженні на здорових добровольцях і пацієнтах з ХОЗЛ, вказують на відсутність змін системної експозиції (Cmax і середньої площі під фармакокінетичною кривою (AUC)) і прогнозованої експозиції при вивченні популяційної фармакокінетики вилантерола і умеклидиния при їх сумісному застосуванні у порівнянні з аналогічними показниками, отриманими при застосуванні обох компонентів окремо.
При спільному застосованоіі сильного інгібітора ізоферменту CYP3A4 - кетоконазолу (400 мг) спостерігалося підвищення середніх AUC(0-t) і Cmax вилантерола на 65 і 22%, відповідно. Збільшення експозиції вилантерола не призводило до посилення системних ефектів, характерних для бета-агоністів: вплив на ЧСС, вміст калію в крові або інтервал QT (коригований за методом Фредеріка).
Як умеклидиний, так і вилантерол є субстратами P-gp. У здорових добровольців визначали вплив помірного інгібітору переносника P-gp верапамілу (240 мг 1 раз/добу) на фармакокінетику вилантерола і умеклидиния в рівноважному стані. Впливу верапамілу на Cmax вилантерола або умеклидиния не спостерігалося. Зазначалося приблизно 1.4-кратне підвищення AUC умеклидиния, при цьому AUC вилантерола не змінилася.
Виведення
Плазмовий кліренс вилантерола після в/в введення склав 108 л/год. Після перорального прийому вилантерола, міченого радіоактивним ізотопом, баланс мас показав, що 70% радіоактивної речовини виводилося нирками і 30% - кишечником. Виведення вилантерола головним чином відбувалося метаболічним шляхом �� подальшою екскрецією метаболітів нирками і кишечником. Після інгаляцій вилантерола протягом 10 днів T1/2 з плазми становив, у середньому, 11 ч.
Плазмовий кліренс умеклидиния після в/в введення склав 151 л/ч. Через 192 год після в/в введення близько 58% дози речовини, міченого радіоактивним ізотопом (або 73% виділеного радіоактивної речовини) було виведено кишечником, що вказує на секрецію даного з'єднання в жовч. Нирками було виведено 22% дози речовини, міченого радіоактивним ізотопом (27% виділеного радіоактивної речовини) через 168 ч. Через 168 год після перорального прийому препарату здоровими чоловіками основна маса радіоактивної речовини була виведена головним чином кишечником (92% прийнятої дози речовини, міченого радіоактивним ізотопом, або 99% виділеного радіоактивної речовини). При пероральному прийомі нирками виводиться менше 1% дози речовини (1% виділеного радіоактивної речовини), що вказує на досить незначне всмоктування при цьому шляху введення препарату Після повторних інгаляцій умеклидиния протягом 10 днів T1/2 з плазми становив, у середньому, 19 год, ��ри цьому від 3 до 4% незміненої речовини було виведено нирками в рівноважному стані.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Популяційний фармакокінетичний аналіз показав схожість фармакокінетики вилантерола і умеклидиния, визначеної у пацієнтів з ХОЗЛ у віковій групі 65 років і старше та у віковій групі молодше 65 років.
Пацієнти з порушенням функції нирок
При дослідженні пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не було отримано даних, які вказують на збільшення системної ��кспозиции вилантерола або умеклидиния (Cmax і AUC). Відсутні ознаки змін зв'язування з білками у пацієнтів з порушенням функції нирок порівняно зі здоровими добровольцями.
Порушення функції печінки
При дослідженні пацієнтів з помірним порушенням функції печінки не було отримано даних, які вказують на збільшення системної експозиції вилантерола або умеклидиния (Cmax і AUC). Відсутні ознаки змін зв'язування з білками у пацієнтів з порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Дослідження��ий комбінації вилантерола і умеклидиния у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не проводилося.
Інші групи пацієнтів
Дані популяційного аналізу фармакокінетики показали відсутність необхідності корекції дози вилантерола або умеклидиния в залежності від віку, расової та статевої приналежності, застосування інгаляційних глюкокортикостероїдів або маси тіла. При дослідженні пацієнтів зі слабкою метаболічною активністю ізоферменту CYP2D6 не було отримано даних, які вказують на клінічно значуще впливof генетичного поліморфізму ізоферменту CYP2D6 на системну експозицію умеклидиния.Побічні дії
Профіль безпеки комбінації вилантерола і умеклидиния заснований на даних клінічних досліджень, в яких брали участь 2454 пацієнта з ХОЗЛ, які отримали під час дослідження не менше однієї дози комбінації вилантерола і умеклидиния. Всі пацієнти застосовували препарат 1 раз/добу; з них 1124 отримали препарат в дозуванні 22+55 мкг/доза і 1330 - у дозуванні 22+113 мкг/доза.
Небажані реакції, представлені нижче, перераховані в відповідновідсутності з ураженням органів і систем органів та частотою зустрічальності. Частота зустрічальності визначається наступним чином: дуже часто (?1/10), часто (?1/100 і <1/10), нечасто (?1/1000 і <1/100), рідко (? 1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000. включаючи окремі випадки). Категорії частоти були сформовані па підставі клінічних досліджень препарату.
Частота зустрічальності небажаних реакцій
Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - фарингіт.
З боку серця: нечасто - фібриляція передсердь, тахікардія.
Зі сторони дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель.
З боку ШКТ: часто - запор, сухість у роті.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Досліджень щодо застосування препарату Аноро Эллипта® у пацієнтів з бронхіальною астмою не проводилося, тому використовувати вказаний препарат для терапії у даної групи хворих не рекомендується.
Препарат Аноро Эллипта® призначений для застосування у якості підтримуючої терапії ХОЗЛ. Не слід застосовувати даний препарат для купірування остр��х симптомів, тобто в якості терапії невідкладної допомоги при гострому епізоді бронхоспазму. Для купірування гострих симптомів необхідно використовувати бронходилататор короткої дії. Збільшення частоти застосування бронходилататоров короткої дії з метою купірування симптомів свідчить про погіршення контролю над захворюванням, у цьому випадку пацієнту потрібна консультація лікаря.
Як і при інших видах інгаляційної терапії, застосування препарату Аноро Эллипта® може викликати парадоксальний бронхоспазм. який може б��ь небезпечним для життя. При розвитку парадоксального бронхоспазму необхідно припинити лікування препаратом, і при необхідності може бути призначена альтернативна терапія.
Препарат Аноро Эллипта® призначений для підтримуючого лікування хворих на ХОЗЛ. У зв'язку з тим обставиною, що в загальній популяції ХОЗЛ істотно переважають хворі у віці старше 40 років, при призначенні препарату пацієнтам до 40 років потрібно спирометрическое підтвердження діагнозу ХОЗЛ.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і управліннянію механізмами
Дослідження з вивчення впливу препарату Аноро Эллипта® на здатність до водіння автотранспорту і роботі з механізмами не проводилися.
Передозування
При проведенні клінічних досліджень не було отримано даних про передозування комбінацією вилантерола і умеклидиния.
Симптоми
Передозування препаратом Аноро Эллипта® може викликати розвиток симптомів і ознак, зумовлених дією окремих компонентів препарату, включаючи відомі небажані реакції, що розвиваються ��ри дії антагоністів мускариновых рецепторів (наприклад, сухість у роті, порушення акомодації та тахікардія) і ознаки, які спостерігаються при передозуванні іншими бета2-агоністами (наприклад, тремор, головний біль та тахікардія).
Лікування
У випадку передозування потрібно симптоматична терапія, при необхідності, за хворим забезпечується відповідне спостереження. Подальше ведення хворих у разі передозування необхідно проводити згідно з клінічними показаннями.Свідчення
— як підтримує��відповідної бронхорасшіряющей терапії, спрямованої на полегшення симптомів хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ).Протипоказання
— тяжкі алергічні реакції на білок молока або підвищену чутливість до діючих речовин або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату;
— дітям у віці до 18 років.
З обережністю: після застосування симпатоміметиків і антагоністів мускариновых рецепторів, в т. ч. і препарату Аноро Эллипта®, з боку серцево-судинної системи можуть спостерігатися такі ��ежелательные реакції, як аритмія (наприклад, фібриляція передсердь та тахікардія). У зв'язку з цим, пацієнтам з тяжкими формами серцево-судинних захворювань препарат Аноро Эллипта® слід призначати з обережністю.
Враховуючи антимускариновую активність даного препарату, його слід з обережністю призначати пацієнтам із закритокутовою глаукомою або затримкою сечі.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Фертильність
Дані щодо впливу препарату Аноро Эллипта® на фертильність людини отсутствують. У доклінічних дослідженнях впливу вилантерола або умеклидиния на фертильність не виявлено.
Вагітність
Дані щодо застосування комбінації вилантерола і умеклидиния у вагітних жінок відсутні або обмежені. У доклінічних дослідженнях була виявлена репродуктивна токсичність при інгаляційному застосуванні вилантерола. Застосування препарату Аноро Эллипта® у вагітних жінок допустимо тільки в тому випадку, якщо потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Період грудного вигодовування
Дані щодо екскреції вилантерола або умеклидиния в грудне молоко людини відсутні. Однак інші бета2-агоністи визначаються в грудному молоці. Ризик проникнення препарату разом з молоком в організм немовляти або дитини не може бути виключений.
Беручи до уваги співвідношення користі терапії для матері і грудного вигодовування для дитини, слід прийняти рішення або про відміну препарату, або про припинення грудного вигодовування.Лікарська взаємодія
Бета-адреноблокатори міг��т послаблювати ефекти бета2-агоністів або діяти в якості антагоністів препаратів цієї групи, в т. ч. і вилантерола. Слід уникати одночасного застосування неселективних та селективних бета-блокаторів, крім випадків наявності вагомих підстав для їх спільного застосування.
Вилантерол - компонент препарату Аноро Эллипта®, піддається швидкому метаболізму головним чином у ШКТ і печінки за допомогою ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450.
При одночасному призначенні препарату з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) слід дотримуватись обережності, оскільки існує можливість збільшення системної експозиції вилантерола, що в свою чергу може призвести до підвищення ризику розвитку небажаних реакцій (див. розділ "Фармакологічні властивості").
