Дозировка
Препарат рекомендуется принимать вечером перед сном. Лечение начинают с приема препарата в дозе 5 мг 1 раз/ и продолжают в течение не менее 4 недель, чтобы достичь Css донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц дозу препарата Алзепил можно повысить до 10 мг 1 раз/, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, а также с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. эти состояния не влияют на клиренс донепезила.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
донепезила гидрохлорида моногидрат 10.42 мг,
что соответствует содержанию донепезила гидрохлорида 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC B1), магния стеарат, опадрай Y-1-7000 белый, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400.
Фармакологическое действие
Селективный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном вне пределов ЦНС.
Однократный прием 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается в оболочках эритроцитов) на 63.6% и 77.3% соответственно.
Алзепил замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь Cmax донепезила в плазме крови достигается примерно через 3-4 ч. Концентрация в плазме и AUC повышаются пропорционально дозе.
Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
Распределение
T1/2 составляет примерно 70 ч, поэтому систематическое применение в разовой дозе приводит к достижению равновесного состояния в течение 2-3 нед. после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня.
Связывание с белками плазмы - 95%. О связывании с белками плазмы активного метаболита - 6-О-десметилдонепезила неизвестно. Распределение в органы и ткани не изучалось.
Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Метаболизм и выведение
Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, образующиеся при участии изоферментов системы цитохрома Р450, в основном почками в неизмененном виде: примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% - в каловых массах.
После однократного приема в дозе 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме составляет 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-десметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила - 3%.
T1/2 донепезила составляет около 70 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные Css донепезила в плазме крови.
Побочные действия
Определение частоты побочных реакций: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100- <1/10), нечасто (? 1/1000-? 1/100), редко (? 1/10 000-?1/1000), очень редко (? 1/10 000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия; редко - синоатриальная блокада, AV-блокада.
Со стороны нервной системы: часто - обморок*, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение; нечасто - судорожные припадки*; редко - экстрапирамидные симптомы.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; редко - нарушение функции печени, в т.ч. гепатит.
Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожный зуд.
Лабораторные исследования: нечасто - незначительное повышение активности мышечной изоформы КФК в сыворотке крови.
Прочее: боль различной локализации, гриппоподобный синдром.
* При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. В связи с этим следует регулярно оценивать эффект донепезила. Если препарат перестает действовать, его следует отменить.
После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия Алзепила, сведений о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема препарата нет.
Индивидуальную ответную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.
Донепезил может усилить выраженность нервно-мышечной блокады, вызываемой деполяризующими миорелаксантами во время общей анестезии.
Ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для пациентов с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.
В период лечения необходимо тщательно наблюдать пациентов, у которых имеется риск развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, например, пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе или больных, получающих НПВС, т.к. холиномиметики способны усиливать секрецию соляной кислоты в желудке. В то же время в клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты развития пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.
Ингибиторы холинэстеразы способны вызвать задержку мочи, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях.
Полагают, что ингибиторы холинэстеразы в определенной степени способны вызвать генерализованные судороги, однако судорожная активность может быть также проявлением деменции альцгеймеровского типа.
Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Деменция альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, препарат, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией альцгеймеровского типа во время приема донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.
Показания
— симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени.
Противопоказания
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к производным пиперидина.
С осторожностью следует применять препарат при ХОБЛ, бронхиальной астме, нарушениях ритма сердца, общей анестезии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, одновременно с приемом НПВС, холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы.
Лекарственное взаимодействие
Донепезил и/или продукты его метаболизма не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина, тиоридазина, рисперидона и сертралина. Одновременный прием дигоксина, циметидина, тиоридазина, рисперидона и сертралина не влияет на метаболизм донепезила.
Применение донепезила одновременно с леводопой/карбидопой в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих препаратов в крови.
В метаболизме донепезила участвует изофермент CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Одновременное применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола.
(2673)
Дозування
Препарат рекомендується приймати ввечері перед сном. Лікування починають із прийому препарату в дозі 5 мг 1 раз/ і продовжують протягом не менше 4 тижнів, щоб досягти Css донепезила і оцінити ранній клінічний ефект терапії. Через 1 місяць дозу препарату Алзепил можна підвищити до 10 мг 1 раз/, що є максимальною рекомендованою добовою дозою. Підтримуючу терапію можна продовжувати доти, доки зберігається терапевтичний ефект, який слід регулярно оцінювати. Пацієнти з порушенням функції печінки легкої та середньої��го ступеня тяжкості, а також з порушенням функції нирок не потребують зміни схеми лікування, оскільки ці стани не впливають на кліренс донепезила.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
донепезила гідрохлориду моногідрат 10.42 мг,
що відповідає змісту донепезила гідрохлориду 10 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низкозамещенная (L-HPC B1), магнію стеарат, опадрай Y-1-7000 білий, гіпромелоза, титану діоксид, макрогол 400.Фармакологи��еское дія
Селективний оборотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним переважаючим типом холінестерази у головному мозку. Донепезил інгібує цей фермент більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолинэстеразу - фермент, який знаходиться в основному поза межами ЦНС.
Одноразовий прийом 5 мг або 10 мг у рівноважному стані супроводжується пригніченням активності холінестерази (оцінюється в оболонках еритроцитів) на 63.6% і 77.3% відповідно.
Алзепил уповільнює прогресування хвороби Альцгеймера, ��меньшает вираженість когнітивних симптомів, у ряді випадків відновлює денну активність хворих і полегшує догляд за ними. Коригує поведінкові порушення, зменшує апатію, галюцинації і неосмислені повторювані рухи.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому препарату всередину Cmax донепезила в плазмі крові досягається приблизно через 3-4 год. Концентрація в плазмі та AUC підвищуються пропорційно дозі.
Прийом їжі не впливає на всмоктування донепезила.
Розподіл
T1/2 складає приблизно 70 год тому систематичне застосування в разовій дозі призводить до досягнення рівноважного стану протягом 2-3 тижнів. після початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезила в плазмі і відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня.
Зв'язування з білками плазми - 95%. Про зв'язування з білками плазми активного метаболіту - 6-О-десметилдонепезила невідомо. Розподіл в органи і тканини не вивчалося.
Донепезил та/або його метаболіти можуть зберігатися в організмі більше 10 днів.
/> Метаболізм і виведення
Донепезил піддається метаболізму в печінці і виводиться, також як і його метаболіти, що утворюються за участі ізоферментів системи цитохрому Р450, в основному нирками в незміненому вигляді: приблизно 57% введеної дози виявлено в сечі (17% у незміненому вигляді) і 14.5% - в калових масах.
Після одноразового прийому в дозі 5 мг концентрація незміненого донепезила в плазмі становить 30% від прийнятої дози, 6-О-десметилдонепезила - 11% (єдиний метаболіт, що володіє подібною активністю з донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду - 9%, 5-О-десметилдонепезила - 7% і глюкуронового кон'югату 5-О-десметилдонепезила - 3%.
T1/2 донепезила становить близько 70 ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Стать, раса і паління не мають істотного впливу на концентрацію донепезила в плазмі.
У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки можуть спостерігатися підвищені Css донепезила в плазмі крові.Побічні дії
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100- <1/10), нечасто (? 1/1000-? 1/100), рідко (? 1/10 000-?1/1000), дуже рідко (? 1/10 000).
З боку серцево-судинної системи: нечасто - брадикардія; рідко - синоатріальна блокада, AV-блокада.
З боку нервової системи: часто - запаморочення*, підвищена стомлюваність, запаморочення, головний біль, м'язові судоми, безсоння, галюцинації, збудження, агресивна поведінка; нечасто - судомні напади*; рідко - екстрапірамідні симптоми.
З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - блювання, диспепсія, анорексія, шлунково-кишкові расстройства; нечасто - кровотеча з ШЛУНКОВО-кишкового тракту, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.
З боку сечовидільної системи: часто - нетримання сечі; рідко - порушення функції печінки, у т.ч. гепатит.
Дерматологічні реакції: часто - висип, шкірний свербіж.
Лабораторні дослідження: нечасто - незначне підвищення активності м'язової ізоформи КФК у сироватці крові.
Інше: біль різної локалізації, грипоподібний синдром.
* При обстеженні пацієнтів з непритомністю або судорожними припадками слід враховувати вооз��ожность серцевої блокади.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Підтримуючу терапію можна продовжувати доти, доки зберігається терапевтичний ефект. У зв'язку з цим слід регулярно оцінювати ефект донепезила. Якщо препарат перестає діяти, його слід відмінити.
Після припинення лікування спостерігається поступове зменшення дії Алзепила, відомостей про синдром відміни у випадку різкого припинення прийому препарату немає.
Індивідуальну реакцію на терапію донепезилом передбачити неможливо.
Донепезил може посилити вираженість нервово-м'язової блокади, що спричинюється деполяризующими міорелаксантами під час загальної анестезії.
Інгібітори холінестерази можуть надавати ваготоническое дію на ЧСС (зокрема, викликати брадикардію). Потенційна можливість такої дії може мати важливе значення для пацієнтів з СССУ або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, такими як синоатріальна або AV-блокада.
У період лікування необхідно ретельно спостерігати пацієнтів, у яких є�� ризик розвитку виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, наприклад, пацієнтів з виразковою хворобою шлунка в анамнезі або хворих, які отримують НПЗЗ, т. к. холиномиметики здатні посилювати секрецію соляної кислоти в шлунку. У той же час в клінічних дослідженнях не було відмічено збільшення частоти розвитку пептичної виразки або шлунково-кишкової кровотечі у порівнянні з плацебо.
Інгібітори холінестерази здатні викликати затримку сечі, хоча цей ефект не зустрічався в клінічних дослідженнях.
Вважають, що інгібітори холінестерази певною мірою здатні викликати генералізовані судоми, однак судомна активність може бути також проявом деменції альцгеймеровского типу.
Враховуючи холиномиметическое дію інгібіторів холінестерази, їх слід призначати з обережністю пацієнтам з бронхіальною астмою або обструктивними захворюваннями легень в анамнезі.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Деменція альцгеймеровского типу сама може супроводжуватися порушенням способн��сти до керування автомобілем і використання складної техніки. Крім того, препарат, в основному на початку лікування або при підвищенні дози, може викликати стомлюваність, запаморочення і судоми м'язів. Питання про здатність пацієнта з деменцією альцгеймеровского типу під час прийому донепезила керувати автомобілем або користуватися складною технікою повинен вирішувати лікар після оцінки індивідуальної реакції пацієнта на лікування.Свідчення
— симптоматичне лікування деменції альцгеймеровского типу легкої, середньої і важкої ступені.Противосвідчення
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— дитячий вік до 18 років (через відсутність клінічних даних);
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— підвищена чутливість до похідних пиперидина.
З обережністю слід застосовувати препарат при ХОЗЛ, бронхіальній астмі, порушеннях ритму серця, загальної анестезії, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, одночасно з прийомом НПЗЗ, холіноблокаторів або інших інгібіторів холінестерази.Лікарська взаємодія
Донепезил та/або продукти його метаболізму не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину, дигоксину, тіоридазину, рисперидону і сертраліну. Одночасний прийом дигоксину, циметидину, тіоридазину, рисперидону і сертраліну не впливає на метаболізм донепезила.
Застосування донепезила одночасно з леводопою/карбідопою протягом 21 дня не чинило впливу на концентрації цих препаратів у крові.
В метаболізмі донепезила бере участь ізофермент СУР3А4 і в меншій мірі - CYP2D6. Кетоконазол і хінідин, які є інгібіторами CYP3A4 і CYP2D6 відповідно, пригнічують метаболізм донепезила. Отже, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як ітраконазол і еритроміцин, і інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин, можуть інгібувати метаболізм донепезила. У здорових добровольців кетоконазол підвищував середні концентрації донепезила приблизно на 30%. Одночасне застосування донепезила не чинить впливу на фармакокінетику кетоконазолу.
