Дозировка
Внутрь. Препарат следует принимать один раз в день после еды, запивая большим количеством воды. Если суточная доза превышает 300 мг или наблюдаются симптомы непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, то дозу необходимо делить на несколько приемов. Для осуществления начальной терапии следует применять аллопуринол в иных дозировках (100 мг) один раз в день. Если этой дозы недостаточно для того, чтобы должным образом снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, то суточную дозу препарата можно постепенно увеличивать до достижения желаемого эффекта. Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек. При повышении дозы аллопуринола каждые 1-3 недели необходимо определять концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендованная доза препарата составляет 300-600 мг в сутки при среднетяжелом течении; 600-900 мг в сутки при тяжелом течении. Максимальная суточная доза - 900 мг. Рекомендованная доза для детей от 3 до 10 лет — по 5-10 мг/кг/сутки. Рекомендованная доза для детей от 10 до 15 лет составляет 10-20 мг/кг/сутки. Суточная доза препарата не должна превышать 400 мг. Аллопуринол редко применяется для детской терапии. Исключение составляют злокачественные онкологические заболевания (особенно лейкозы) и некоторые ферментативные нарушения (например, синдром Леша-Найхана). Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением периода полувыведения этих соединений из плазмы крови. Аллопуринол и его производные удаляются из организма при помощи гемодиализа. Если сеансы гемодиализа проводятся 2-3 раза в неделю, то целесообразно определить необходимость перехода на альтернативный режим терапии — прием 300-400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами гемодиализа препарат не принимается). Для коррекции дозы препарата необходимо с оптимальными интервалами оценивать концентрацию солей мочевой кислоты в сыворотке крови, а также концентрацию мочевой кислоты и уратов в моче.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, олигурия. Большинство симптомов передозировки аллопуринола могут ослабляться за счет повышения его почечной экскреции при обильном потреблении жидкости и соответственном усилении диуреза. Лечение: форсированный диурез; аллопуринол и его метаболиты выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе.
Лекарственная форма
Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с фаской и риской.
Состав
1таблетка препарата содержит активное вещество: аллопуринол - 300 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 49 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 20 мг; карбоксимети л крахмал натрия (примогель) - 20 мг; желатин пищевой - 5 мг; магния стеарат - 4 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) -2\0009мг.
Фармакологическое действие
Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол, а также его основной активный метаболит - оксипуринол, ингибируют ксантиноксидазу - фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче. Тем самым он предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и (или) способствует их растворению. Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией. большое количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований,
что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредовано угнетением фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы. Другие метаболиты аллопуринола - аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7 рибозид.
Фармакокинетика
Аллопуринол быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (до 90 %). При применении разовой дозы препарата его концентрация в плазме достигает максимального уровня в течение 1,5 ч. Около 20 % аллопуринола и его метаболитов выводятся через кишечник, 10 % - почками. В печени под влиянием ксантинооксидазы аллопуринол превращается в оксипуринол, который также тормозит образование мочевой кислоты. Период полувыведения для аллопуринола составляет 1-2 ч, т.к. он быстро метаболизируется в оксипуринол и интенсивно выводится почками за счет клубочковой фильтрации. Период полувыведения для оксипуринола - около 15 ч. В почечных канальцах аллопуринол активно реабсорбируется. Аллопуринол и его метаболиты не связываются с белками, распределяясь в тканевой жидкости. Препарат проникает в грудное молоко.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности клиренс аллопуринола и оксипуринола может в значительной степени снижаться, в связи с чем повышаются их концентрации в плазме крови. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью требуется соответствующее снижение дозы. У пожилых пациентов не наблюдается значительного возрастного изменения фармакокинетики аллопуринола при отсутствии снижения функции почек.
Побочные действия
Отсутствуют современные клинические данные для определения частоты развития побочных эффектов. Их частота может варьировать в зависимости от дозы и от того, назначался ли препарат как монотерапия или в комбинации с другими препаратами. Классификация частоты развития побочных эффектов основана на приблизительной оценке, для большинства побочных эффектов отсутствуют данные для определения частоты их развития.
Классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости
выглядит следующим образом:
очень частые (>1/10),
частые (от > 1 /100 до < 1 /10),
нечастые (от >1/1000 до < 1 /100),
редкие (от >1/10000 до < 1/1000),
очень редкие (< 1/10000),
частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).
Наблюдаемые в пострегистрационном периоде нежелательные реакции, связанные с терапией аллопуринолом, встречаются редко или очень редко. В общей популяции пациентов в большинстве случаев носят легкий характер. Частота развития нежелательных явлений увеличивается при нарушениях функции почек и (или) печени. Инфекции и паразитарные заболевания: очень редкие: фурункулез.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:
очень редкие: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитоз, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия и аплазия, касающаяся только эритроцитов.
Очень редко поступали сообщения о тромбоцитопении, агранулоцитозе и апластической анемии, в особенности у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость проявления особой осторожности у этих групп пациентов. Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые: реакции гиперчувствительности;
редкие: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции с отслойкой эпидермиса, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией и (или) эозинофилией (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) (см. раздел «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»). Сопутствующий васкулит или реакции со стороны ткани могут иметь различные проявления, включая гепатит, поражение почек, острый холангит, ксантиновые конкременты и, в очень редких случаях, судороги. Кроме того, очень редко наблюдалось развитие анафилактического шока. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить и не возобновлять. При отсроченной мультиорганной гиперчувствительности (известной как синдром лекарственной гиперчувствительности /DRESS/) могут развиваться следующие симптомы в различных комбинациях: лихорадка, кожная сыпь, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепато-спленомегалия, изменение результатов печеночных функциональных тестов, синдром исчезающих желчных протоков (разрушение или исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). При развитии таких реакций в любой период лечения, Аллопуринол следует немедленно отменить и никогда не возобновлять. Генерализованные реакции гиперчувствительности развивались у больных с нарушенной функцией почек и (или) печени. Такие случаи иногда имели летальный исход; очень /?ес)/а/е:ангиоиммунобластная\0009лимфаденопатия.\0009Ангиоиммунобластную
лимфаденопатию очень редко диагностировали после биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии. Ангиоиммунобластная лимфаденопатия носит обратимый характер и регрессирует после прекращения терапии аллопуринолом. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редкие: сахарный диабет, гиперлипидемия.
Нарушения психики: очень редкие: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень редкие: кома, паралич, атаксия, нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль, извращение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны органа зрения:
очень редкие: катаракта, нарушения зрения, макулярные изменения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: очень редкие: головокружение (вертиго).
Нарушения со стороны сердца: очень редкие: стенокардия, брадикардия.
Нарпиения со стороны сосудов:
очень редкие: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечастые: рвота, тошнота, диарея;
В ранее проведенных клинических исследованиях наблюдали тошноту и рвоту, однако более поздние наблюдения подтвердили, что эти реакции не являются клинически значимой проблемой и их можно избежать, назначая аллопуринол после еды. очень редкие: рецидивирующая кровавая рвота, стеаторея, стоматит, изменения частоты дефекации.
Частота неизвестна: боль в животе.
Нархчиения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечастые:бессимптомное увеличение концентрации печеночных ферментов
(повышенный уровень щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови);
огласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом лихорадка развивалась как изолированно, так и в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности (см. «Нарушения со стороны иммунной системы»).
Сообщения о возможных побочных реакциях
В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, следует прекратить применение лекарственного средства.
В пострегистрационном периоде важна любая информация о возможных побочных реакциях, поскольку эти сообщения помогают постоянно отслеживать безопасность препарата. Сотрудники сферы здравоохранения обязаны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в органы местного фармаконадзора.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Синдром лекарственной гиперчувствительности. ССД и ТЭН
На фоне применения аллопуринола поступали сообщения о развитии угрожающих жизни реакций со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН). Пациентов следует информировать о симптомах этих реакций (прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырьками и поражением слизистых) и тщательно мониторировать их развитие. Наиболее часто ССД/ТЭН развиваются на первых неделях приема препарата. При наличии признаков и симптомов ССД/ТЭН препарат Аллопуринол следует немедленно отменить и более не назначать! Манифестация реакций гиперчувствительности к аллопуринолу может быть самой различной, включая макулопапулезную экзантему, синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS) и ССД/ТЭН. Эти реакции являются клиническим диагнозом и их клинические проявления служат основой для принятия соответствующих решений. Терапию препаратом Аллопуринол следует немедленно прекратить при появлении кожной сыпи или других проявлений реакции гиперчувствительности. Нельзя возобновлять терапию у пациентов с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН. Кортикостероиды могут применяться для лечения кожных реакций при гиперчувствительности.
Хроническое нарушение функции почек
Пациенты с хроническим нарушением функции почек имеют больший риск развития реакций гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, в том числе и ССД/ТЭН. Аллель HLA-B*5801
Было установлено, что присутствие аллеля HLA-B*5801 связано с развитием синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и ССД/ТЭН. Частота присутствия аллеля HLA-В*5801 различна в разных этнических группах и может достигать 20 % в популяции китайцев Хань, около 12 % у корейцев и 1-2 % у японцев и европейцев. Применение генотипирования для принятия решений о терапии аллопуринолом не исследовалось. Если известно, что пациент является носителем аллеля HLA-B*5801, то аллопуринол следует назначать только, если польза лечения превосходит риск. Следует очень внимательно следить за развитием синдрома гиперчувствительности и ССД/ТЭН. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленной отмены лечения при первом появлении таких симптомов.
Нарушение функции печени и почек
При лечении пациентов с нарушенной функцией почек или печени дозу аллопуринола необходимо снизить. У пациентов, получающих лечение по поводу артериальной гипертензии или сердечной недостаточности (например, пациенты, принимающие диуретики или ингибиторы АПФ), может наблюдаться сопутствующее нарушение функции почек, поэтому аллопуринол в этой группе пациентов следует использовать с осторожностью.
Бессимптомная гиперурикемия сама по себе не является показанием к применению аллопуринола. В таких случаях улучшение состояния пациентов может быть достигнуто благодаря изменениям в диете и потреблению жидкости наряду с устранением основной причины гиперурикемии.
Остры:t приступ подагры.
Аллопуринол не следует применять до полного купирования острого приступа подагры, поскольку этим можно спровоцировать дополнительное обострение заболевания. Аналогично терапии урикозурическими средствами, начало лечения аллопуринолом может спровоцировать острый приступ подагры. Для того чтобы избежать этого осложнения, рекомендуется проводить профилактическую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или колхицином в течение по меньшей мере
Показания
Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), мочекаменная болезнь (с образованием уратов). Гиперурикемия (первичная и вторичная), возникающая при заболеваниях, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т.ч. при различных гематобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.), при цитосгатической и лучевой терапии опухолей (в т.ч. у детей), псориазе, обширных травматических повреждениях, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Найхана), а также при массивной терапии глюкокортикостероидами, когда вследствие интенсивного распада тканей значительно повышается количество пуринов в крови. Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность). Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).
Противопоказания
Гиперчувствительность к аллопуринолу или любому другому компоненту препарата; печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (стадия азотемии); первичный (идиопатический) гемохроматоз; бессимптомная гиперурикемия, острый приступ подагры; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, нарушения функции печени, гипотиреоз, пожилой возраст. Пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или диуретики. Детский возраст до 15 лет (назначают только во время цитостатической терапии лейкозов и др. злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений).
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Достоверных исследований о применении аллопуринола во время беременности и кормления грудью у человека проведено не было. Аллопуринол во время беременности следует принимать только по назначению врача и только при отсутствии терапевтической альтернативы, когда заболевание представляет больший риск для плода и матери, чем прием аллопуринола. При необходимости применения аллопуринола в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержаться от назначения препарата.
Лекарственное взаимодействие
Азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда терапия 6-меркаптопурином или азатиоприном сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку угнетение активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия этих соединений.
Видарабин (аденина арабинозид)
В присутствии аллопуринола период полувыведения видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую настороженность в отношении усиленных токсических эффектов терапии.
Салицилаты и урикозурические средства
Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов, могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае.
Хлорпропамид
При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой.
Антикоагулянты производные кумарина
При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов производных кумарина. В связи с этим, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами.
Фенитоин
Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Теофиллин
Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом, а также при увеличении дозы последнего.
Ампициллин и амоксициллин
У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее, пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты.
Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид. доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин)
У пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями (кроме лейкозов) и получающих аллопуринол, наблюдалось усиленное подавление деятельности костного мозга циклофосфамидом и другими цитотоксическими препаратами. Тем не менее, согласно результатам контролируемых исследований, в которых приняли участие пациенты, получающие циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин и (или) мехлорэтамин (хлорметина гидрохлорид), сопутствующая терапия аллопуринолом не усиливала токсическое влияние этих цитотоксических препаратов.
Циклоспорин
Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина.
Диданозин
У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение Стах (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) диданозина приблизительно в два раза. Период полувыведения диданозина при этом не изменялся. Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Ингибиторы АПФ
Одновременное применение иАПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью.
Тиазидные диуретики
Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазид, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.
(2149)
Дозування
Всередину. Препарат слід приймати один раз в день після їжі, запиваючи великою кількістю води. Якщо добова доза перевищує 300 мг або спостерігаються симптоми непереносимості з боку шлунково-кишкового тракту, то дозу слід ділити на декілька прийомів. Для здійснення початкової терапії слід застосовувати алопуринол в інших дозах (100 мг) один раз на день. Якщо цієї дози достатньо для того, щоб належним чином знизити концентрацію сечової кислоти в сироватці крові, то добову дозу препарату можна поступово ��величивать до досягнення бажаного ефекту. Слід виявляти особливу обережність при порушенні функції нирок. При підвищенні дози алопуринолу кожні 1-3 тижні необхідно визначати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Рекомендована доза препарату становить 300-600 мг на добу при середньотяжкому перебігу; 600-900 мг на добу при тяжкому перебігу. Максимальна добова доза - 900 мг. Рекомендована доза для дітей від 3 до 10 років — по 5-10 мг/кг/добу. Рекомендована доза для дітей від 10 до 15 років становить 10-20 мг/кг/добу. Добова доза препарата не повинна перевищувати 400 мг. Алопуринол рідко застосовується для дитячої терапії. Виняток складають злоякісні онкологічні захворювання (особливо лейкози) та деякі ферментативні порушення (наприклад, синдром Леша-Найхана). Оскільки алопуринол і його метаболіти виводяться з організму нирками, порушення функції нирок може призводити до затримки препарату і його метаболітів в організмі з подальшим подовженням періоду напіввиведення цих сполук з плазми крові. Алопуринол і його похідні видаляються з організму за допомогою гемодіалізу. Якщо сеанси гемодіалізу проводяться 2-3 рази в тиждень, то доцільно визначити необхідність переходу на альтернативний режим терапії — прийом 300-400 мг алопуринолу відразу після завершення сеансу гемодіалізу (між сеансами гемодіалізу препарат не приймається). Для корекції дози препарату необхідно з оптимальними інтервалами оцінювати концентрацію солей сечової кислоти в сироватці крові, а також концентрацію сечової кислоти і уратів в сечі.Передозування
Симптоми: нудота, блювання, діарея, запаморочення, пролігурія. Більшість симптомів передозування алопуринолу можуть послаблюватися за рахунок підвищення його ниркової екскреції при надмірному споживанні рідини і відповідному посилення діурезу. Лікування: форсований діурез; алопуринол і його метаболіти виводяться при гемодіалізі та перитонеальному діалізі.
Лікарська форма
Круглі плоскоциліндричні таблетки білого або майже білого кольору з фаскою і рискою.Склад
1таблетка препарату містить активну речовину: алопуринол - 300 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 49 мг; целюлоза мікрокристалічна - 20 мг; карбоксимети л крохмаль натрію (примогель) - 20 мг; желатин харчовий - 5 мг; магнію стеарат - 4 мг; кремнію діоксид колоїдний (аеросил) -2\0009мг.Фармакологічна дія
Алопуринол є структурним аналогом гіпоксантину. Алопуринол, а також його основний активний метаболіт - оксипуринол, інгібують ксантиноксидазу - фермент, що забезпечує перетворення гіпоксантину в ксантин і ксантину в сечову кислоту. Алопуринол зменшує концентрацію сечової кислоти в сироватці ��рови, так і в сечі. Тим самим він запобігає відкладення кристалів сечової кислоти в тканинах і (або) сприяє їх розчиненню. Крім придушення катаболізму пуринів у деяких (але не у всіх) пацієнтів з гіперурикемією. велика кількість ксантину і гіпоксантину стає доступно для повторного утворення пуринових підстав,
що призводить до пригнічення біосинтезу пуринів de novo за механізмом зворотного зв'язку, що опосередковано пригніченням ферменту гіпоксантин-гуанін фосфорибозил-трансферази. Інші метаболіти алопуринолу - аллопуринол-рибозид і оксипуринол-7 рибозид.Фармакокінетика
Алопуринол швидко і добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту (до 90 %). При застосуванні разової дози препарату його концентрація в плазмі досягає максимального рівня протягом 1,5 ч. Близько 20 % алопуринолу і його метаболітів виводяться через кишечник, 10 % - нирками. У печінці під впливом ксантинооксидазы алопуринол перетворюється в оксипуринол, який також гальмує утворення сечової кислоти. Період напіввиведення для алопуринолу становить 1-2 год, т. к. він швидко метаболизирується в оксипуринол і інтенсивно виводиться нирками за рахунок клубочкової фільтрації. Період напіввиведення для оксипуринола - близько 15 год. В ниркових канальцях алопуринол активно реабсорбується. Алопуринол і його метаболіти не зв'язуються з білками, розподіляючись в тканинної рідини. Препарат проникає в грудне молоко.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
При нирковій недостатності кліренс алопуринолу і оксипуринола може в значній мірі знижуватися, у зв'язку з чим підвищуються їх концентрації в плазмі крові. Тому у пацієнтів з нирковою недостатністю потрібно відповідне зниження дози. У літніх пацієнтів не спостерігається значного вікового зміни фармакокінетики алопуринолу при відсутності зниження функції нирок.Побічні дії
Відсутні сучасні клінічні дані для визначення частоти розвитку побічних ефектів. Їх частота може варіювати в залежності від дози і від того, чи призначався препарат як монотерапія або в комбінації з іншими препаратами. Класифікація частоти розвитку побічних ефектів заснована на приблизною оцінкою, для більшості побічних ефектів відсутні дані для визначення частоти їх розвитку.
Класифікація небажаних реакцій в залежності від частоти зустрічаємості
виглядає наступним чином:
дуже часті (>1/10),
часті (від > 1 /100 до < 1 /10),
нечасті (від >1/1000 до < 1 /100),
рідкі (від >1/10000 до < 1/1000),
дуже рідкісні (< 1/10000),
частота невідома (неможливо визначити, виходячи із доступних данихх).
Спостережувані в післяреєстраційному періоді небажані реакції, пов'язані з терапією алопуринолом, зустрічаються рідко або дуже рідко. У загальній популяції пацієнтів у більшості випадків носять легкий характер. Частота розвитку небажаних явищ збільшується при порушеннях функції нирок та (або) печінки. Інфекції та паразитарні захворювання: дуже рідкі: фурункульоз.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи:
дуже рідкісні: агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитоз, лейкопения, лейкоцитоз, еозинофілія та аплазія, що стосується тільки еритроцитів.
Дуже рідко надходили повідомлення про тромбоцитопенію, агранулоцитоз та апластичної анемії, особливо у осіб з порушеннями функції нирок і/або печінки, що підкреслює необхідність прояву особливої обережності у цих груп пацієнтів. Порушення з боку імунної системи: нечасті: реакції гіперчутливості;
рідкі: тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи шкірні реакції з відшаруванням епідермісу, лихоманкою, лімфаденопатією, артрал��ией і (або) еозинофілією (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) (див. розділ «Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин»). Супутній васкуліт або реакції з боку тканини можуть мати різні прояви, включаючи гепатит, ураження нирок, гострий холангіт, ксантинові конкременти і, в дуже рідкісних випадках, судоми. Крім того, дуже рідко спостерігався розвиток анафілактичного шоку. При розвитку тяжких небажаних реакцій терапію алопуринолом необхідно негайно припинити і не возобновлять. При відстроченої мультиорганної гіперчутливості (відомої як синдром лікарської гіперчутливості /DRESS/) можуть розвиватися такі симптоми в різних комбінаціях: лихоманка, шкірний висип, васкуліт, лімфаденопатія, псевдолимфома, артралгія, лейкопенія, еозинофілія, гепато-спленомегалія, зміна результатів печінкових функціональних тестів, синдром зникаючих жовчних проток (руйнування або зникнення внутрішньопечінкових жовчних проток). При розвитку таких реакцій у будь-який період лікування, Алопуринол слід ��емедленно скасувати і ніколи не поновлювати. Генералізовані реакції гіперчутливості розвивалися у хворих з порушеною функцією нирок і (або) печінки. Такі випадки іноді мали летальний результат; дуже /?єс)/а/е:ангиоиммунобластная\0009лимфаденопатия.\0009Ангиоиммунобластную
лімфаденопатії дуже рідко діагностували після біопсії лімфовузлів з приводу генералізованої лімфаденопатії. Ангиоиммунобластная лімфаденопатія носить оборотний характер і регресує після припинення терапії алопуринолом. Порушення з боку ��бмена речовин і харчування: дуже рідкісні: цукровий діабет, гіперліпідемія.
Порушення психіки: дуже рідко: депресія.
Порушення з боку нервової системи:
дуже рідкісні: кома, параліч, атаксія, нейропатія, парестезії, сонливість, головний біль, збочення смакових відчуттів.
Порушення з боку органа зору:
дуже рідкісні: катаракта, порушення зору, макулярные зміни.
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові розлади: дуже рідко: запаморочення (вертиго).
Порушення зі сторони серця: дуже рідко: стенокардія, брадикардія.
Нарпиения з боку судин:
дуже рідкісні: підвищення артеріального тиску.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нечасті: блювання, нудота, діарея;
У раніше проведених клінічних дослідженнях спостерігали нудоту і блювоту, однак більш пізні спостереження підтвердили, що ці реакції не є клінічно значущою проблемою і їх можна уникнути, призначаючи алопуринол після їжі. дуже рідкісні: рецидивуюча кривава блювота, стеаторея, стоматит, зрадения частоти дефекації.
Частота невідома: біль у животі.
Нархчиения з боку печінки та жовчовивідних шляхів:
нечасті:безсимптомне збільшення концентрації печінкових ферментів
(підвищений рівень лужної фосфатази і трансаміназ у сироватці крові);
згідно з існуючими даними, на тлі терапії алопуринолом лихоманка розвивалася як ізольовано, так і в поєднанні з симптомами генералізованої реакції гіперчутливості (див. «Порушення з боку імунної системи»).
Повідомлення про��зможных побічних реакціях
У разі виникнення побічних реакцій, у тому числі не зазначених у цій інструкції, слід припинити застосування лікарського засобу.
У післяреєстраційному періоді важлива будь-яка інформація про можливі побічні реакції, оскільки ці повідомлення допомагають постійно відслідковувати безпечність препарату. Працівники сфери охорони здоров'я зобов'язані повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції в органи місцевого фармаконагляду.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Синдром л��карственной гіперчутливості. ССД і ТЕН
На тлі застосування алопуринолу надходили повідомлення про розвиток загрозливих для життя реакцій з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (ССД/ТЕН). Пацієнтів слід інформувати про симптоми цих реакцій (прогресуючий шкірний висип, часто з бульбашками та ураженням слизових) і ретельно моніторувати їх розвиток. Найбільш часто ССД/ТЕН розвиваються на перших тижнях прийому препарату. При наявності ознак та симптомів ССД/ТЕН препарат Аллопуринол слід негайно відмінити і не призначати! Маніфестація реакцій гіперчутливості до алопуринолу може бути самою різною, включаючи макулопапулезную екзантему, синдром лікарської гіперчутливості (DRESS) і ССД/ТЕН. Ці реакції є клінічним діагнозом і їх клінічні прояви служать основою для прийняття відповідних рішень. Терапію препаратом Алопуринол слід негайно припинити при появі шкірного висипу або інших проявів реакції гіперчутливості. Не можна відновлювати терапію у пациентов з синдромом гіперчутливості та ССД/ТЕН. Кортикостероїди можуть застосовуватися для лікування шкірних реакцій при гіперчутливості.
Хронічне порушення функції нирок
Пацієнти з хронічним порушенням функції нирок мають більший ризик розвитку реакцій гіперчутливості, пов'язаних з алопуринолом, в тому числі і ССД/ТЕН. Алель HLA-B*5801
Було встановлено, що наявність алелі HLA-B*5801 пов'язано з розвитком синдрому гіперчутливості до алопуринолу та ССД/ТЕН. Частота присутності алелі HLA-В*5801 різна в різних етнічних групах і може досягати 20 % в популяції китайців Хань, близько 12 % у корейців і 1-2 % у японців і європейців. Застосування генотипування для прийняття рішень про терапії алопуринолом не досліджувалося. Якщо відомо, що пацієнт є носієм алелі HLA-B*5801, то алопуринол слід призначати тільки, якщо користь від лікування перевищує ризик. Слід дуже уважно стежити за розвитком синдрому гіперчутливості та ССД/ТЕН. Пацієнт повинен бути поінформований про необхідність негайної відміни ле��чаючи при першій появі таких симптомів.
Порушення функції печінки та нирок
При лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок або печінки дозу алопуринолу необхідно знизити. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу артеріальної гіпертензії або серцевої недостатності (наприклад, пацієнти, які приймають діуретики або інгібітори АПФ), може спостерігатися супутнє порушення функції нирок, тому алопуринол в цій групі пацієнтів слід використовувати з обережністю.
Безсимптомна р��перурикемия сама по собі не є показанням до застосування алопуринолу. У таких випадках поліпшення стану пацієнтів може бути досягнуто завдяки змінам в дієті і споживання рідини поряд з усуненням основної причини гіперурикемії.
Гострі:t напад подагри.
Алопуринол не слід застосовувати до повного купірування гострого нападу подагри, оскільки цим можна спровокувати додаткове загострення захворювання. Аналогічно терапії урикозуричними засобами, початок лікування аллопурино��ом може спровокувати гострий напад подагри. Для того щоб уникнути цього ускладнення рекомендується проводити профілактичну терапію нестероїдними протизапальними препаратами або колхіцином протягом щонайменшеСвідчення
Захворювання, що супроводжуються гіперурикемією (лікування і профілактика): подагра (первинна і вторинна), сечокам'яна хвороба (з утворенням уратів). Гіперурикемія (первинна і вторинна), що виникає при захворюваннях, що супроводжуються посиленим розпадом нуклеопротеїдів і підвищенням содержан��я сечової кислоти в крові, в т. ч. при різних гематобластозах (гострому лейкозі, хронічному мієлолейкозі, лімфосаркомі і ін), при цитосгатической і променевої терапії пухлин (у т. ч. у дітей), псоріазі, великих травматичних пошкодженнях, внаслідок ферментних порушень (синдром Леша-Найхана), а також при масивній терапії глюкокортикостероїдами, коли внаслідок інтенсивного розпаду тканин значно підвищується кількість пуринів в крові. Мочекислая нефропатія з порушенням функції нирок (ниркова недостатність). Рецидивуючі смешанний оксалатно-кальцієві ниркові камені (при наявності урикозурии).Протипоказання
Гіперчутливість до алопуринолу або будь-якого іншого компонента препарату; печінкова недостатність; тяжка ниркова недостатність (стадія азотемії); первинний (ідіопатичний) гемохроматоз; безсимптомна гіперурикемія, гострий напад подагри; непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; вагітність, період грудного вигодовування, дитячий вік до 3 років.
З обережністю
r />
Ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки, гіпотиреоз, літній вік. Пацієнти, які приймають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або діуретики. Дитячий вік до 15 років (призначають тільки під час цитостатичної терапії лейкозів та інших злоякісних захворювань, а також симптоматичного лікування ферментних порушень).
Застосування в період вагітності і грудного вигодовування
Достовірних і��досліджень про застосування алопуринолу під час вагітності та годування груддю в людини проведено не було. Алопуринол під час вагітності слід приймати лише за призначенням лікаря і тільки за відсутності терапевтичної альтернативи, коли захворювання представляє більший ризик для плоду і матері, ніж прийом алопуринолу. При необхідності застосування алопуринолу в період годування груддю слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування або утриматися від призначення препарату.Лікарська взаємодія</h3>Азатіоприн метаболізується з утворенням 6-меркаптопурину, який інактивується ферментом ксантиноксидазой. У випадках, коли терапія 6-меркаптопурином або азатіоприном поєднується з алопуринолом, пацієнтам слід призначати тільки одну чверть від звичайної дози 6-меркаптопурину або азатіоприну, оскільки пригнічення активності ксантиноксидазы збільшує тривалість дії цих сполук.
Відарабін (аденіну арабінозід)
У присутності алопуринолу період напіввиведення відарабін збільшивши��ється. При одночасному застосуванні цих препаратів необхідно дотримувати особливу настороженість щодо посилення токсичних ефектів терапії.
Саліцилати та урикозуричних засоби
Основним активним метаболітом алопуринолу є оксипуринол, який виводиться нирками аналогічно солей сечової кислоти. Отже, лікарські препарати з урикозурической активністю, такі як пробенецид або високі дози саліцилатів можуть посилювати виведення оксипуринола. У свою чергу, посилене виведення оксипуринола супроводжується зменшенням терапевтичної активності алопуринолу, проте значущість цього виду взаємодії необхідно оцінювати індивідуально в кожному випадку.
Хлорпропамід
При одночасному застосуванні алопуринолу і хлорпропаміду, у пацієнтів з порушеною функцією нирок збільшується ризик розвитку тривалої гіпоглікемії, оскільки на етапі канальцевої екскреції алопуринол і хлорпропамід конкурують між собою.
Антикоагулянти, похідні кумарину
При одночасне пресуремінному застосуванні з алопуринолом спостерігалося посилення ефектів варфарину та інших антикоагулянтів похідних кумарину. У зв'язку з цим, необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують супутню терапію цими препаратами.
Фенітоїн
Алопуринол здатний пригнічувати окислення фенітоїну у печінці, однак клінічна значущість цієї взаємодії не встановлено.
Теофілін
Відомо, що алопуринол пригнічує метаболізм теофіліну. Подібне взаємодіїдію можна пояснити участю ксантиноксидазы в процесі біотрансформації теофіліну в організмі людини. Концентрацію теофіліну в сироватці крові необхідно контролювати на початку супутньої терапії алопуринолом, а також при збільшенні дози останнього.
Ампіцилін і амоксицилін
У пацієнтів, які одночасно отримували ампіцилін або амоксицилін і алопуринол, реєструвалася підвищена частота розвитку реакцій з боку шкіри, у порівнянні з пацієнтами, які не отримували подібну сопутству��системоутворюючою терапію. Причина цього виду лікарської взаємодії не встановлено. Тим не менше, пацієнтам, які отримують алопуринол, замість ампіциліну та амоксициліну рекомендується призначати інші антибактеріальні препарати.
Цитотоксичні лікарські засоби (циклофосфамід. доксорубіцин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин)
У пацієнтів, які страждають пухлинними захворюваннями (крім лейкозів) і отримують алопуринол, спостерігалося посилене пригнічення діяльності кісткового мозку циклофосфамідом та ін��іншими цитотоксичними препаратами. Тим не менш, згідно з результатами контрольованих досліджень, в яких взяли участь пацієнти, які отримують циклофосфамід, доксорубіцин, блеомицин, прокарбазин і (або) мехлорэтамин (хлорметина гідрохлорид), супутня терапія алопуринолом не посилювала токсичний вплив цих цитотоксичних препаратів.
Циклоспорин
Згідно з деякими повідомленнями, концентрація циклоспорину в плазмі крові може збільшуватися на тлі супутньої терапії алопуринолом. За однетимчасове застосування цих препаратів необхідно враховувати можливість посилення токсичності циклоспорину.
Диданозин
У здорових добровольців і ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують диданозин, на тлі супутньої терапії алопуринолом (300 мг на добу) спостерігалося збільшення Стах (максимальна концентрація препарату в плазмі крові та AUC (площа під кривою концентрація-час) диданозину приблизно в два рази. Період напіввиведення диданозину при цьому не змінювався. Як правило, одночасне застосуване цих лікарських препаратів не рекомендується. Якщо супутня терапія неминуча, може знадобитися зниження дози диданозину і ретельне спостереження за станом пацієнта.
Інгібітори АПФ
Одночасне застосування иАПФ з алопуринолом супроводжується підвищеним ризиком розвитку лейкопенії, таким чином, ці препарати слід комбінувати з обережністю.
Тіазидні діуретики
Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазид, може пов��сить ризик розвитку побічних ефектів гіперчутливості, пов'язаних з алопуринолом, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.
