Дозировка
Рекомендованная доза - по 1 капсуле 2 Обычно принимают 1 капсулу утром и 1 капсулу вечером независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.
Передозировка
из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом Агренокс®, вероятно, будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.
Лекарственная форма
Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые, размер 0, непрозрачные, с красно-коричневой крышечкой и корпусом цвета слоновой кости.
Состав
Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, железа оксид желтый (краситель), железа оксид красный (краситель).
ацетилсалициловая кислота 25 мг /табл/
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный высушенный, кремния диоксид коллоидный, алюминия стеарат, сахароза, акации камедь, титана диоксид, тальк.
Пеллеты дипиридамола желтого цвета (1 в капсуле).
дипиридамол 200 мг /пеллета/
Вспомогательные вещества: винная кислота (сферическая), винная кислота (порошок), повидон (Коллидон 25), сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, гипромеллозы фталат HP 55, гипромеллоза, глицерола триацетат (Триацетин), диметикон 350, стеариновая кислота, тальк, аравийская камедь, вода очищенная (улетучивается), изопропанол (улетучивается), этанол 96% (улетучивается).
Фармакологическое действие
Антиагрегант. Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент ЦОГ, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.
Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80% и в терапевтических концентрациях (0.5-2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень ц-АМФ тромбоцитов.
Дипиридамол ингибирует ФДЭ в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).
Аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.
Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.
Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).
Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.
Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.
Фармакокинетика
Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.
Дипиридамол
Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.
Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.
Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.
Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.
Всасывание
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при "первичном прохождении" удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.
Cmax дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2) наблюдаются через 2-3 ч после приема препарата. Средние Cmax при равновесном состоянии составляют 1.98 мкг/мл (диапазон 1.01-3.99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0.53 мкг/мл (диапазон 0.18-1.01 мкг/мл).
Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.
Распределение
Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3.92 (n-октанол/0.1n, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.
У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.
Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме.
Кажущийся Vd в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся Vd при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах.
Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме.
Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.
В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.
Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, в основном он связывается с ?1-кислым гликопротеином и с альбумином.
Побочные действия
Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжелый спазм бронхов и ангионевротический отек) как в отношении дипиридамола, так и в отношении ацетилсалициловой кислоты.
В очень редких случаях после приема ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.
Геморрагии на коже, такие как кровоподтеки, синяки, экхимозы и гематомы, могут возникать при применении препарата.
Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.
Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать артериальная гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ИБС.
Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приема дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время и после операции.
При приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с в/в введением дипиридамола, должны прекратить прием лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 ч до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.
У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция основной терапии.
В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит, и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронизацией конъюгированного дипиридамола в желчи.
Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс® (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.
Содержит 106 мг лактозы и 22.5 мг сахарозы в максимальной суточной дозе. Не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы (например, галактоземией).
Показания
вторичная профилактика ишемического инсульта (по механизму тромбоза) и транзиторных ишемических атак
Противопоказания
— язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или со склонностью к кровотечению;
— беременность (III триместр);
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к салицилатам.
Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ИБС, (в т.ч. с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики /например, при декомпенсированной сердечной недостаточности/).
Лекарственное взаимодействие
При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов.
Ацетилсалициловая кислота может усиливать действие антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин), вальпроевой кислоты и увеличивать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном применении с НПВС или с кортикостероидами, а также при систематическом употреблении этанола.
Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать риск кровотечения.
Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость коррекции дозы аденозина.
(2228)
Дозування
Рекомендована доза - по 1 капсулі 2 Зазвичай приймають 1 капсулу вранці та 1 капсулу ввечері, незалежно від прийому їжі. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи склянкою води.Передозування
з-за співвідношення доз дипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти у разі передозування препарату Агренокс®, ймовірно, будуть переважати ознаки і симптоми передозування дипіридамолу.
Лікарська форма
Капсули з модифікованим вивільненням тверді желатинові, розмір 0, непрозорі, з червоно-коричневий колір швиття кришечкою і корпусом кольору слонової кістки.Склад
Склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид, заліза оксид жовтий (барвник), заліза оксид червоний (барвник).
ацетилсаліцилова кислота 25 мг /табл/
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний висушений, кремнію діоксид колоїдний, алюмінію стеарат, сахароза, камедь акації, титану діоксид, тальк.
Пелети дипіридамолу жовтого кольору (1 капсулі).
дипіридамол 200 мг /пелет/
Допоміжні речовини: винна кислота (сферична), винна кислота (порошок), повідон (Колідон 25), сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату, гипромеллозы фталат HP 55, гіпромелоза, гліцеролу триацетат (Триацетин), диметикон 350, стеаринова кислота, тальк, аравійська камедь, вода очищена (випаровується), ізопропанол (випаровується), етанол 96% (випаровується).Фармакологічна дія
Антиагрегант. Ацетилсаліцилова кислота інактивує в тромбоцитах фермент ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ, і таким чином попереджає утворення тромбоксану А2 - потужний індуктора агрегації тромбоцитів та вазоконстрикції.
Дипіридамол інгібує захоплення аденозину в еритроцитах, тромбоцитах і ендотеліальних клітинах in vivo та in vitro; інгібування досягає максимально 80% і в терапевтичних концентраціях (0.5-2 мкг/мл) є дозозалежним. Як наслідок, відбувається локальне підвищення концентрації аденозину, який діє на А2-рецептори тромбоцитів, стимулюючи аденілатциклазу тромбоцитів, і, таким чином, збільшує рівень ц-АМФ тромбоцитів.
Дипіридамол інгібує ФДЕ в різних тканинах. До тих ��ор, поки інгібування ц-АМФ-ФДЕ слабке, терапевтичні концентрації інгібують ц-ГМФ-ФДЕ, і, отже, сприяють збільшенню ц-ГМФ під дією РФВЭ (релаксуючого фактора, що виділяється з ендотелію, ідентифікованого як NO).
Аденозин має судинорозширювальний ефект, що є одним із механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.
Дипіридамол стимулює біосинтез і вивільнення простацикліну ендотелієм.
Дипіридамол зменшує тромбогенность субэндотелиальных структур, ��величивая концентрацію захисного медіатора 13-РІК (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоти).
Таким чином, у відповідь на різні стимулятори, наприклад, ТАФ, колаген-та АДФ, пригнічується агрегація тромбоцитів. Зменшення агрегації тромбоцитів призводить до нормалізації споживання аденозину тромбоцитами.
Якщо ацетилсаліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, то дипіридамол додатково гальмує активацію і адгезію тромбоцитів. Тому від комбінації цих двох лікарських засобів можна очікувати додаткового��го ефекту.Фармакокінетика
Між пелетами дипіридамолу з уповільненим вивільненням і ацетилсаліциловою кислотою не існує значущої фармакокінетичної взаємодії. Тому фармакокінетика препарату характеризується фармакокінетикою окремих компонентів.
Дипіридамол
Більшість даних щодо фармакокінетики отримані в дослідженнях на здорових добровольцях.
Для дипіридамолу характерна лінійна залежність фармакокінетики від застосовуваної дози.
Для тривалого лікування дипіридамолом був�� розроблені капсули з модифікованим вивільненням, до складу яких входять пелети. Залежність розчинності дипіридамолу від рН, що перешкоджає розчиненню дипіридамолу в нижніх відділах ШКТ (де препарати із сповільненим вивільненням ще повинні вивільняти активну речовину), було подолано за рахунок його комбінації з винною кислотою. Уповільнене вивільнення досягається за рахунок використання дифузійної мембрани, яка у вигляді спрею наноситься на пелети.
Різні кінетичні дослідження при рівноважному станіі показали, що за фармакокінетичними параметрами, які характеризують препарати з модифікованим вивільненням, капсули дипіридамолу з модифікованим вивільненням, які приймають 2, або еквівалентні, або за деякими показниками перевершують таблетки дипіридамолу, які приймають 3-4 Біодоступність дещо вище, максимальні концентрації однакові, концентрації між прийомами значно вище, коливання піків концентрацій між прийомами знижені.
Всмоктування
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. Оскільки при "першому проходженні" видаляється близько 1/3 введеної дози, можна припустити або майже повне всмоктування дипіридамолу після прийому препарату.
Cmax дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг (по 200 мг 2) спостерігаються через 2-3 год після прийому препарату. Середні Cmax при рівноважному стані становлять 1.98 мкг/мл (діапазон 1.01-3.99 мкг/мл) і концентрації між прийомами складають 0.53 мкг/мл (діапазон 0.18-1.01 мкг/мл).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу.
Розподіл
Благодаря своїй високій ліпофільності, log Р 3.92 (n-октанол/0.1 n, NaOH), дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
У тварин дипіридамол переважно розподіляється в печінці, а також в легенях, нирках, селезінці і серце.
Швидку фазу розподілу, що спостерігається при в/в введенні, неможливо визначити при пероральному прийомі.
Здається Vd в центральному компартменте (Vc) становить близько 5 л (аналогічний об'єму плазми). Здається Vd при рівноважному стані становить близько 100 л, відображаючи розподіл в різних компартментах.
Препарат не проникає через ГЕБ у значному обсязі.
Проникнення препарату через плацентарний бар'єр дуже низька.
В одному випадку в грудному молоці був виявлений препарат у кількості, що становить 1/17 частину від його концентрації в плазмі.
Зв'язування дипіридамолу з білками становить близько 97-99%, в основному він зв'язується з ?1-кислим глікопротеїном і з альбуміном.Побічні дії
Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості (висип, кропив'янка, важкий спазм бронхів і ангіоневротичний набряк) як в ��тношении дипіридамолу, так і щодо ацетилсаліцилової кислоти.
У дуже рідкісних випадках після прийому ацетилсаліцилової кислоти може спостерігатися зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія). Також повідомлялося про окремі випадки тромбоцитопенії, спостерігалися при лікуванні дипіридамолом.
Геморагії на шкірі, такі як синці, синці, екхімози та гематоми, можуть виникати при застосуванні препарату.
Небажані ефекти дипіридамолу у терапевтичних дозах зазвичай бувають слабкими і минущими. При варт��нді дипіридамолом відзначалася блювота, діарея і такі симптоми, як запаморочення, нудота, головний біль, мігренеподібні головний біль (особливо на початку лікування) та міалгія. Ці симптоми зазвичай зникають при тривалому застосуванні препарату.
Як наслідок судинорозширювального ефекту дипіридамолу може виникати артеріальна гіпотензія, припливи і тахікардія. Відзначалося погіршення симптомів ІХС.
Ацетилсаліцилова кислота збільшує час кровотечі, також після прийому дипіридамолу у дуже рідких випадках спостерігалося посил��ня кровотечі під час і після операції.
При прийомі ацетилсаліцилової кислоти може виникати біль в епігастрії, нудота і блювання, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки та ерозивний гастрит, що може призвести до серйозного шлунково-кишковому кровотечі.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Клінічний досвід дозволяє припустити, що пацієнти, які отримують дипіридамол всередину і яким також потрібно проведення фармакологічного стрес-тесту з в/в введенням дипіридамолу, повинні припинити прийом ліківдарських засобів, що містять дипіридамол, за 24 год до проведення тесту. В іншому випадку чутливість тесту може бути порушена.
У пацієнтів зі злоякісною міастенією після зміни дози дипіридамолу може знадобитися корекція основної терапії.
В невеликій кількості випадків було показано, що некон'югований дипіридамол в різного ступеня вбудовується в жовчні камені (до 70% від сухої ваги каменю). Всі пацієнти були старечого віку. У них відзначався висхідний холангіт, і вони отримували дипіридамол в тече��ие багатьох років. Доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні жовчних каменів, не мається. Ймовірно, присутність дипіридамолу у жовчних каменях можна пояснити бактеріальної деглюкуронизацией кон'югованого дипіридамолу в жовчі.
Доза ацетилсаліцилової кислоти у препараті Агренокс® (25 мг) не досліджувалася за показання профілактики інфаркту міокарда.
Містить 106 мг лактози та 22.5 мг сахарози в максимальній добовій дозі. Не слід застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фр��ктозы та/або галактози (наприклад, галактоземією).Свідчення
вторинна профілактика ішемічного інсульту (за механізмом тромбозу) і транзиторних ішемічних атакПротипоказання
— виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в фазі загострення або зі схильністю до кровотечі;
— вагітність (III триместр);
— вік до 18 років;
— підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до саліцилатів.
Поряд з іншими властивостями дипіридамол володіє судинорозширювальним ефектом. Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам з тяжкою ІХС, (в т. ч. з нестабільною стенокардією і нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, а також при утрудненні викиду крові з лівого шлуночка або нестабільності гемодинаміки /наприклад, при декомпенсованій серцевій недостатності/).Лікарська взаємодія
При застосуванні дипіридамолу у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином повинні прийматися до уваги заходи для цих препаратів.
Ацетилсаліцилова кислота може посилювати д��йствие антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), препаратів, що гальмують агрегацію тромбоцитів (клопідогрел, тиклопідин), вальпроєвої кислоти і збільшувати ризик побічних ефектів з боку ШКТ при одночасному застосуванні з НПЗЗ або з кортикостероїдами, а також при систематичному вживанні етанолу.
Поєднане застосування дипіридамолу і ацетилсаліцилової кислоти не збільшує частоту кровотеч.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну можуть збільшувати ризик кровотечі.
��ипиридамол збільшує концентрацію аденозину в плазмі і підсилює його серцево-судинні ефекти. Слід враховувати необхідність корекції дози аденозину.
