Дозировка
Афинитор® следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор® рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор® на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе. Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "UHE" - на другой.
Состав
1 таб.
эверолимус 10 мг
Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 287.5 мг, кросповидон - 100 мг, гипромеллоза - 90 мг, лактозы моногидрат - 9.8 мг, магния стеарат - 2.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.22 мг.
Фармакологическое действие
Активное вещество препарата Афинитор® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток — 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симп
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у з
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Побочные действия
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы
При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ?10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ?2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.
Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/сут: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто - дегидратация.
Со стороны эндокринной системы: часто - обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто - впервые выявленный сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны психики: часто - бессонница.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, отек век.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто - легочная эмболия, кровохарканье; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто - угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто - боль в груди; нечасто - медленное заживление ран.
Аллергические реакции: при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, "приливами" крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
Со стороны лабораторных показателей: ? 10% (по мере убывания) - снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови. Подробнее см. инструкцию
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая определение концентрации азота мочевины крови, белка в моче или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови (в т.ч. содержание форменных элементов крови), а также контролировать концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.
Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала и во время лечения препаратом Афинитор®.
Неинфекционный пневмонит является классоспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. При наличии только рентгенологических признаков неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов) можно продолжать лечение препаратом Афинитор® без изменения дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов можно применять ГКС. Лечение препаратом можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита (степень 3 или 4) терапию препаратом Афинитор® следует прекратить. Для купирования симптомов можно применять ГКС. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапию Афинитором можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной.
Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших Афинитор®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда с летальным исходом. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор®, и в случае появления симптомов инфекций своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор® следует провести надлежащее лечение.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор® следует отменить и назначить соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор®, наблюдались язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина.
Следует избегать одновременного назначения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.
Использование в педиатрии
Противопоказано применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по следующим показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования влияния препарата Афинитор® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Афинитор® (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Передозировка
О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию
Показания
распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;
— распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;
— гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;
— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;
— ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
беременность и период кормления грудью;
детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью: следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор® не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран
Лекарственное взаимодействие
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые способны повышать концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (уменьшение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Сmах и AUC соответственно в 4.1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном применении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Необходима осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-гликопротеина.
При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор® следует уменьшить.
Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4.4 раза); с верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2.3 и 3.5 раза); с циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1.8 и 2.7 раза).
Подробнее см. инструкцию
(5249)
Дозування
Афинитор® слід приймати внутрішньо 1 раз/добу щодня в один і той же час (бажано зранку) натщесерце або після прийому невеликої кількості їжі, яка не містить жиру. Таблетки слід проковтувати цілком, запиваючи склянкою води, їх не можна розжовувати або дробити. Якщо пацієнти за станом здоров'я не можуть проковтнути таблетку цілою, Афинитор® рекомендовано повністю розчинити у склянці з водою (приблизно 30 мл), обережно помішуючи, безпосередньо перед прийомом. Після прийому склянку рекомендується прополоскати тим ж дооличеством води і отриманий розчин випити, щоб забезпечити прийом повної дози препарату. Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект і немає ознак нестерпною токсичності. Поширений і/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії: поширені і/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШЛУНКОВО-кишкового тракту, легенів і підшлункової залози, гормонозависимый поширений рак молочної залози, ангиомиолипома нирки, не вимагає негайного хірургичного втручання, у пацієнтів з туберозным склерозом Рекомендована доза препарату Афинитор® становить 10 мг 1 раз/добу. При розвитку тяжких і/або труднопереносимых небажаних реакцій слід знизити дозу препарату Афинитор® на 50% та/або тимчасово припинити терапію препаратом до дозволу клінічної симптоматики небажаних реакцій з подальшим відновленням застосування препарату у вихідній дозі. Детальніше див. інструкцію
Лікарська форма
Таблетки від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскі, продолговатые, з фаскою, з тисненням "NVR" на одному боці і "UHE" - на іншій.Склад
1 таб.
эверолимус 10 мг
Допоміжні речовини: лактоза безводна - 287.5 мг, кросповідон - 100 мг, гіпромелоза - 90 мг лактози моногідрат - 9.8 мг, магнію стеарат - 2.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.22 мг.Фармакологічна дія
Активна речовина препарату Афинитор® — эверолимус — є інгібітором передачі проліферативного сигналу.
Эверолимус є вибірковим інгібітором серин-треониновой mTOR кінази (мішень рапамицина у ��лекопитающих), специфічно впливає на комплекс mTORC1 сигнал-перетворюючої mTOR-кінази та регуляторного raptor-протеїну (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 є найважливішим регулятором синтезу білка в дистальній частині PI3K/AKT-залежного каскаду, регуляція якого порушена у більшості ракових пухлин людини. Эверолимус проявляє свою активність за рахунок высокоаффинного взаємодії з внутрішньоклітинним рецепторним білком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус зв'язується з mTORC1, інгібуючи його здатність до передачі сигналів.
Сигнал��ва функція mTORC1 реалізується через модулювання фосфорилювання дистальних ефекторів, з яких найбільш повно охарактеризовані регулятори трансляції: кіназа рибосомального білка S6(S6K1) і фактор елонгації еукаріотних клітин — 4Е-зв'язуючий білок (4Е-ВР). Порушення функції S6K1 і 4Е-ВР1 внаслідок інгібування mTORC1 порушує трансляцію кодуються мРНК основних протеїнів, що беруть участь у регуляції клітинного циклу, гліколізу та адаптації клітин до низького рівня кисню (гіпоксії). Це пригнічує ріст пухлини і експресію індукованих гіпо��сіей факторів (наприклад, транскрипційного фактора HIF-1). Останнє призводить до зменшення експресії факторів, що забезпечують посилення процесів ангіогенезу в пухлині (наприклад, судинного ендотеліального фактора росту — СЭФР).
Эверолимус є активним інгібітором росту і проліферації пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів і гладком'язових клітин кровоносних судин. У пацієнтів з поширеним і/або метастатичним нирково-клітинний рак, прогресуючим після попередньої терапії інгібіторами т��розиновых кіназ та/або цитокінами, эверолимус достовірно знижував ризик прогресування захворювання і смерті хворих на 67%. При застосуванні препарату виживаність хворих без прогресування захворювання склала 4,9 міс. Протягом 6 міс у 36% хворих, які отримували эверолимус, не відзначалося прогресування захворювання. Застосування эверолимуса дозволяє значно поліпшити якість життя пацієнтів (оцінювали вплив симпФармакокінетика
Всмоктування
Cmax эверолимуса в крові після прийому препарату внутрішньо в дозах від 5 до 70 мг (натщесерце ілі з невеликою кількістю нежирної їжі) досягається через 1-2 ч. Cmax при прийомі від 5 до 10 мг препарату щоденно або щотижня змінюється пропорційно дозі. При прийомі эверолимуса в дозах 20 мг в тиждень і вище зростання Cmax відбувається менш ніж пропорційно дозі, однак значення AUC збільшуються пропорційно дозі при прийомі від 5 мг до 70 мг препарату. При прийомі эверолимуса в дозі 10 мг їжа з високим вмістом жирів зменшувало AUC та Cmax препарату відповідно на 22 і 54%. Їжа з низьким вмістом жирів знижувала AUC і Cmax на 32% і 42%, відповідно��венно. Однак прийом їжі не чинить значного впливу на показники елімінації препарату.
Розподіл
Процентне відношення кількостей эверолимуса в крові та плазмі крові, яке є залежним від концентрації сполуки в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, змінюється від 17% до 73% . Кількість эверолимуса в плазмі крові становить приблизно 20% від його кількості в крові при концентраціях речовини, що реєструються в крові хворих на рак, які беруть эверолимус по 10 мг у день. Зв'язування з білками плазми крові дорівнює приблизно 74% как у з
В експериментальних дослідженнях було показано, що після в/в введення проникнення эверолимуса через ГЕБ залежить нелінійно від дози, що передбачає насичення насоса ГЕБ, забезпечує потрапляння препарату з крові в тканини мозку. Проникнення эверолимуса через ГЕБ продемонстровано також у тварин, які отримували препарат всередину.
Метаболізм
Эверолимус є субстратом CYP3A4 та P-глікопротеїну (Р-ДП). Після прийому препарату внутрішньо в крові эверолимус циркулює в основному в незміненому вигляді. У крові чолов��ка визначено шість основних метаболітів эверолимуса, представлених трьома моногидроксилированными метаболітами, двома продуктами гідролітичного перетворення з відкритим кільцем і фосфатидилхолиновым кон'югатом эверолимуса. Зазначені метаболіти по активності поступалися эверолимусу приблизно в 100 разів. Тому прийнято вважати, що більша частина загальної фармакологічної активності эверолимуса обумовлена дією незміненої сполуки.
Екскреція
Після введення разової дози міченого радіоактивною міткою эверол��муса пацієнтам більша частина (80%) радіоактивності визначалася в калі, невелика кількість (5%) виділялося з сечею. Незмінена речовина не визначався ні в сечі, ні у калі.Побічні дії
Поширений і/або метастатичний нирково-клітинний рак або метастатичні нейроендокринні пухлини ШЛУНКОВО-кишкового тракту, легенів і підшлункової залози, гормонозависимый поширений рак молочної залози
При застосуванні препарату найчастішими побічними реакціями (частота ?10%) були (в міру убування частоти зустрічальності): стоматит, ко��ва висип, діарея, підвищена стомлюваність, інфекції, астенія, нудота, периферичні набряки, зниження апетиту, головний біль, пневмоніт, зміна сприйняття смаку, носова кровотеча, запалення слизових оболонок, блювання, свербіж, кашель, задишка, сухість шкіри, ураження нігтів і підвищення температури тіла. Найбільш частими побічними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ?2%) були: стоматит, підвищена стомлюваність, діарея, інфекції, пневмоніт і цукровий діабет.
Визначення частоти небажаних реакцій, що виникали при прийомі препарата Афинитор® в дозі 10 мг/добу: дуже часто (?1/10), часто (?1/100 і <1/10), нечасто (?1/1000 і <1/100), рідко (?1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі повідомлення.
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекції (опортуністичні інфекції, загострення вірусного гепатиту В).
З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - зниження апетиту, зменшення маси тіла; нечасто - дегідратація.
З боку ендокринної системи: часто - загострення наявного цукрового діабету; нечасто - вперше виявлений цукровий диабе��.
З боку серцево-судинної системи: часто - кровотечі, підвищення артеріального тиску; нечасто - тромбоз глибоких вен, хронічна серцева недостатність.
З боку нервової системи: дуже часто - зміна сприйняття смаку, головний біль, запаморочення; нечасто - втрата смакової чутливості.
З боку психіки: часто - безсоння.
З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт, набряк повік.
З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, пневмоніт (включаючи альвеоліт, інтерстиціальну хвороба легень, ал��веолярные легеневі кровотечі, інфільтрацію легенів, легеневу токсичність), носова кровотеча, задишка; часто - легенева емболія, кровохаркання; нечасто - гострий респіраторний дистрес-синдром.
З боку травної системи: дуже часто - стоматит (включаючи афтозний стоматит і виразка язика і слизової оболонки порожнини рота), діарея, нудота, блювання; часто - сухість у роті, біль у ротовій порожнині, біль у животі, диспепсія, дисфагія.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія.
З боку мочевыделительної системи: часто - протеїнурія, ниркова недостатність, прискорене сечовипускання в денний час доби.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - висипання, сухість шкіри, свербіж, ураження нігтьових пластин; часто - висип, синдром долонно-підошовної эритродизестезии, еритема.
З боку системи кровотворення: нечасто - істинна еритроцитарна аплазія кісткового мозку.
Загальні порушення: дуже часто - підвищена втомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок, периферичні набряки, підвищення температури тіла, зниження маси тіла; часто - біль у грудях; нечасто - повільне загоєння ран.
Алергічні реакції: при застосуванні эверолимуса відзначалися випадки розвитку підвищеної чутливості, що виявляється анафилактическими реакціями, задишкою, "припливами" крові до обличчя, болем у грудях або ангіоневротичним набряком (наприклад, набряк дихальних шляхів і мови без або з порушенням дихання).
З боку лабораторних показників: ? 10% (по мірі убування) - зниження гемоглобіну, лімфопенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; підв��ня концентрації холестерину, тригліцеридів, глюкози, підвищення активності ACT, підвищення креатиніну, підвищення активності АЛТ, підвищення білірубіну в сироватці крові, гіпофосфатемія та гіпокаліємія. Більшість відхилень лабораторних показників були легкого та середнього ступенів тяжкості. Важкі (4 ступеня) відхилення включали лімфопенію (2.2%), зниження гемоглобіну (2%), гіпокаліємію (2%), нейтропенію (<1%), тромбоцитопенію (<1%), гипофосфатемию (<1%), а також підвищення креатиніну (1%), холестерину (<1%), активності ACT (<1%), АЛТ (<1%), білірубіну (<1%), ��люкозы (<1%) в сироватці крові. Детальніше див. інструкціюОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Лікування препаратом Афинитор® слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
До початку лікування препаратом Афинитор® і періодично під час терапії слід контролювати функцію нирок, включаючи визначення концентрації азоту сечовини крові, білка в сечі або вмісту креатиніну в сироватці крові та проводити клінічний аналіз крові (у т. ч. вміст формених елементах крові), а також контролювати концентрацію препарату у пацієнтів з СЭГА.
Слід забезпечити адекватний контроль концентрації глюкози крові до початку і під час лікування препаратом Афинитор®.
Неінфекційний пневмоніт є классоспецифичным побічним ефектом похідних рапамицина. При застосуванні препарату Афинитор® також відзначалися випадки розвитку неінфекційного пневмоніту (включаючи інтерстиціальну хвороба легенів). У ряді випадків спостерігалися тяжкі форми захворювання (рідко зі смертельним результатом). Діагноз неінфекційного пневмоніту слід припустити при розвитку таких неспецифічних проявів з боку органів дихання, гіпоксія, плевральний випіт, кашель або задишка, а також при виключенні за допомогою відповідних діагностичних досліджень інфекційної, пухлинної та інших причин таких проявів. Пацієнтам слід повідомляти лікаря про появу будь-яких нових або посиленні існуючих симптомів респіраторних захворювань. При наявності тільки рентгенологічних ознак неінфекційного пневмоніту (при відсутності клінічно зна��имых симптомів) можна продовжувати лікування препаратом Афинитор® без зміни дози. Якщо симптоми пневмоніту виражені помірно, необхідно розглянути питання про тимчасове припинення терапії до зникнення симптомів. Для купірування симптомів можна застосовувати ГКС. Лікування препаратом можна відновити в дозі на 50% нижче початкової. При розвитку виражених симптомів неінфекційного пневмоніту (ступінь 3 або 4) терапію препаратом Афинитор® слід припинити. Для купірування симптомів можна застосовувати ГКС. В залежності від конкретних клинических умов після лікування пневмоніту терапію Афинитором можна відновити в дозі на 50% нижче початкової.
Афинитор® має імуносупресивними властивостями і може сприяти розвитку у хворих бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, особливо спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, що приймали Афинитор®, були описані місцеві та системні інфекції, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, а також грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, вірусні інфекціюі, включаючи загострення вірусного гепатиту Ст. Деякі з цих інфекцій були важкими (з розвитком дихальної або печінкової недостатності) і іноді з летальним результатом. Пацієнти повинні бути проінформовані про підвищений ризик розвитку інфекцій при застосуванні препарату Афинитор®, і у випадку появи симптомів інфекцій своєчасно звертатися до лікаря. Пацієнтам з інфекціями перед призначенням препарату Афинитор® слід провести належне лікування.
У разі розвитку інвазивної системної грибкової інфекції терапію препарато�� Афинитор® слід відмінити і призначити відповідну протигрибкову терапію.
У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Афинитор®, спостерігалися виразкові ураження слизової оболонки ротової порожнини, стоматит і запалення слизової оболонки порожнини рота. У таких випадках рекомендують місцеву терапію, однак слід уникати використання засобів для полоскання порожнини рота, що містять спирт або перекис водню, оскільки їх застосування може погіршити стан. Протигрибкові засоби слід застосовувати тільки у випадку здтверждения грибкової інфекції.
Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні эверолимуса і помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 або інгібіторів Р-глікопротеїну.
Слід уникати одночасного призначення эверолимуса і потужних індукторів ізоферменту CYP3A4.
Використання в педіатрії
Протипоказано застосування эверолимуса у дітей та підлітків до 18 років за такими показниками: розповсюджений та/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії, розповстраненные і/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШЛУНКОВО-кишкового тракту, легенів і підшлункової залози, гормонозависимый поширений рак молочної залози, ангиомиолипома нирки, асоційована з туберозным склерозом.
Вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами
Дослідження впливу препарату Афинитор® на здатність до керування транспортними засобами і роботи з механізмами не проводилися. Враховуючи можливість розвитку деяких побічних ефектів на фоні прийому препарату Афинитор® (стомлено��ть, запаморочення, сонливість) пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги.
Передозування
Про випадки передозування препарату не повідомлялося. При одноразовому прийомі препарату внутрішньо у дозах до 70 мг його переносимість була задовільною.
Лікування: у випадку передозування необхідно забезпечити спостереження за пацієнтом, а також призначити відповідну симптоматичну терапіюСвідчення
поширений і/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії;
— поширені і/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШЛУНКОВО-кишкового тракту, легенів і підшлункової залози;
— гормонозависимый поширений рак молочної залози у пацієнток у постменопаузі, в комбінації з інгібітором ароматази, після попередньої ендокринної терапії;
— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитоми, асоційовані з туберозным склерозом �� пацієнтів у віці старше 3-х років при неможливості виконання хірургічної резекції пухлини;
— ангиомиолипома нирки, асоційована з туберозным склероз, що не вимагає негайного хірургічного втручання.Протипоказання
підвищена чутливість до эверолимусу, інших похідних рапамицина або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
виражені порушення функції печінки (клас С за класифікацією Child-Pugh) (відсутність даних щодо ефективності та безпеки);
вагітність і пер��од годування груддю;
дитячий вік та підлітковий вік до 18 років (відсутність даних щодо ефективності та переносимості).
Слід уникати одночасного застосування эверолимуса з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 або індукторами P-глікопротеїну (Р-ДП-насоса).
З обережністю: слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні эверолимуса з помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами Р-ДП.
Афинитор® не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, тяжкою лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Оскільки при застосуванні похідних рапамицина, включаючи Афинитор®, може сповільнюватися процес загоєння ранЛікарська взаємодія
Эверолимус є субстратом ізоферменту CYP3A4, а також субстратом та помірно активним інгібітором Р-глікопротеїну, що забезпечує виділення з клітин багатьох лікарських сполук. Тому на всмоктування і подальше виведення эверолимуса можуть впливати речовини, які взаємодіють з CYP3A4 та/або Р-глікопротеїном.
In vitro эверолимус проявляє властивості конкурентного інгібітора CYP3A4 та змішаного інгібітор CYP2D6.
Препарати, які здатні підвищувати концентрацію эверолимуса в крові
Концентрація эверолимуса в крові може підвищуватись при одночасному застосуванні з препаратами, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (зменшення метаболізму эверолимуса) або Р-глікопротеїну (зменшення виділення эверолимуса з клітин кишечнику). Слід уникати одночасного застосування эверолимуса з сильними інгібіторами CYP3A4 або Р-глікопротеїну (включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитроміцин, нефазодон, ритонавір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір, нелфінавір та інші препарати з подібною активністю).
Системна біодоступність эверолимуса істотно зростала (збільшення Смах і AUC відповідно до 4.1 і 15.3 раз) у здорових добровольців при одночасному застосуванні эверолимуса з кетоконазолом, що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну.
Необхідна обережність при продновременном застосуванні эверолимуса з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (включаючи еритроміцин, верапаміл, циклоспорин, флуконазол, дилтіазем, ампренавір, фосампренавир або апрепитант) або інгібіторами Р-глікопротеїну.
При застосуванні разом з помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами Р-глікопротеїну дозу препарату Афинитор® слід зменшити.
Системна біодоступність препарату у здорових добровольців зростала при одночасному застосуванні з еритроміцином (помірно активний інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну; Смах і AUC эверолимуса збільшувалися відповідно в 2 і 4.4 рази); з верапамілом (помірно активний інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну; Смах і AUC эверолимуса зростали відповідно 2.3 та 3.5 рази); з циклоспорином (субстрат інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну; Смах і AUC эверолимуса збільшувалися відповідно до 1.8 і 2.7 рази).
Детальніше див. інструкцію
